综述：绝经期血管舒缩症状药物治疗进展

本综述系统阐述了绝经期血管舒缩症状(VMS)的最新治疗进展。重点介绍了激素治疗(MHT)的循证证据及非激素治疗方案，特别是神经激肽(NK)靶向治疗药物fezolinetant(NK3受体拮抗剂)和elinzanetant(NK1/NK3双重拮抗剂)的作用机制与临床价值。文章还探讨了VMS与心血管风险、睡眠障碍的关联性，并展望了Q-122、PhytoSERM等临床在研新药，为个体化治疗策略提供了重要参考。

1 引言

血管舒缩症状(VMS)是绝经过渡期最具代表性的症状之一，约80%美国女性在此期间经历此类症状。VMS表现为突发性燥热、出汗和面部潮红，多见于头颈部及胸部区域。症状严重时可显著影响女性生活质量、身心健康及职业表现，并与冠心病、认知障碍等不良健康结局密切相关。

流行病学研究表明，VMS患病率存在明显的种族差异和社会经济因素影响。SWAN研究显示，非裔美国女性的VMS发生率最高，亚裔女性最低。教育水平较低、基线焦虑程度较高以及遭受歧视体验等因素都与VMS发生风险增加相关。值得注意的是，约三分之一女性在绝经后10年内仍会经历中重度VMS症状。

VMS的出现时机和严重程度具有重要临床意义。早期出现且频繁严重的VMS与内皮功能障碍和血管重构等心血管疾病亚临床指标相关，夜间盗汗更与冠心病风险增加显著相关。此外，VMS还会通过干扰睡眠质量、工作表现和日常活动，对女性整体生活质量产生多维度的负面影响。

2 VMS病理生理学

VMS的发病机制尚未完全阐明，目前认为与体温调节系统功能改变密切相关。体温调节是维持核心体温稳定的重要生理过程，由下丘脑中的体温调节中枢调控。在绝经过渡期，雌激素水平下降导致体温调节"中性带"变窄，使得个体在以往感觉舒适的温度下出现燥热感。

雌激素对kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(KNDy)神经元具有负向调节作用。这些神经元位于下丘脑弓状核，投射至控制散热效应的视前区。随着雌激素水平下降，KNDy神经元出现肥大和功能亢进，导致神经激肽B(NKB)和P物质(SP)分泌增加。这两种神经肽通过激活NK3和NK1受体，触发皮肤血管扩张和出汗等散热反应，从而引发VMS症状。

社会人口学特征和健康社会决定因素也对VMS频率和严重程度产生重要影响。较低的社会经济地位和教育程度与吸烟、缺乏运动、肥胖等健康行为相关，这些因素都与VMS风险增加和健康结局较差相关。创伤、焦虑、抑郁和心理压力等心理社会因素可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统介导VMS发生。

3 VMS的治疗

3.1 已获批药物

3.1.1 绝经激素治疗(MHT)

MHT拥有1级证据支持，可有效改善绝经相关多种负面影响，包括VMS。大型荟萃分析显示，MHT可使VMS发生频率降低75%，严重程度也显著减轻。MHT还对认知功能的某些方面具有支持作用，特别是在围绝经期或绝经早期开始使用时可改善语言记忆能力。

美国批准的MHT包括雌激素单药和雌激素-孕激素联合治疗方案。雌激素给药途径多样，包括口服、透皮贴剂、局部乳膏、阴道乳膏、阴道片剂和阴道环等。有子宫的女性需同时使用孕激素以防止子宫内膜增生和癌症风险。含巴多昔芬的组织选择性雌激素复合物(TSEC)可不联合孕激素使用而提供子宫内膜保护。

MHT的禁忌症包括原因不明的阴道出血、肝病、雌激素敏感性癌症史、冠心病史、卒中、心肌梗死、静脉血栓栓塞史等。对于60岁以下或绝经10年内的女性，MHT具有良好的获益-风险比，但需要个体化定期评估。

3.1.2 非激素治疗

首个获批的非激素VMS治疗药物是低剂量甲磺酸帕罗西汀(7.5 mg/日)。该药通过抑制5-羟色胺再摄取发挥作用，两项III期研究显示其可显著降低中重度VMS频率和严重程度。常见不良反应包括恶心、疲劳和头晕。需注意该药是CYP2D6强抑制剂，可能降低他莫昔芬活性代谢物endoxifen的血药浓度。

神经激肽靶向(NKT)治疗是VMS治疗的重要进展。Fezolinetant(45 mg)是NK3受体拮抗剂，通过阻断NKB与KNDy神经元结合，调节下丘脑体温调节中心的神经元活动。SKYLIGHT-1和-2研究显示，fezolinetant可显著降低中重度VMS频率和严重程度，改善效果在1周内出现并维持52周。最常见不良反应为头痛，肝酶升高罕见且可逆，但需定期监测肝功能。

Elinzanetant是首个双重NKT疗法(NK1和NK3受体拮抗剂)，2025年7月在美国、瑞士、澳大利亚和加拿大获批用于治疗绝经相关中重度VMS。NK1受体和SP在外周血管扩张和原发性失眠中发挥作用，额外的NK1受体拮抗作用可能通过减少血管扩张和热感觉神经活性来提高VMS疗效，并对睡眠障碍产生积极影响。

两项关键III期研究(OASIS-1和OASIS-2)表明，elinzanetant(120 mg)相比安慰剂显著降低VMS频率和严重程度，改善效果最早在第1周出现并持续整个研究期间。该药还一致改善睡眠障碍和绝经相关生活质量。最常见不良反应为头痛、疲劳和关节痛，未出现符合肝损伤标准的肝酶升高病例。

OASIS-3研究证实了elinzanetant的52周长期安全性和有效性，OASIS-4研究则首次在乳腺癌治疗相关VMS患者中显示了阳性结果，表明elinzanetant可显著改善接受内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌患者或其预防患者的VMS症状。

3.2 研究中的药物

Estetrol(E4)是一种天然胎儿雌激素/雌激素代谢物，其新药申请(NDA)计划于2024年第四季度提交。E4通过激活核雌激素受体(如ER-α)发挥生物学效应，但不激活特定组织中的膜ER-α信号通路，这种独特的作用机制表明其可能比其他雌激素具有更好的安全性特征。

II期剂量探索研究显示，15 mg E4可显著降低中重度VMS频率和严重程度。两项评估E4对VMS严重程度和频率影响的III期临床研究已完成，但完整结果尚未公布。

多种II期研发阶段的药物也有望成为未来VMS治疗选择：Q-122通过调节下丘脑中雌激素反应性神经元，降低KNDy神经元激活频率；PhytoSERM是一种选择性雌激素受体β(ERβ)调节剂，含染料木黄酮、大豆苷元和S-雌马酚；NOE-115是一种广谱单胺调节剂；GS1-144是处于II期研究的NK3受体拮抗剂；HS-10384的作用机制尚未明确。

3.3 其他用于VMS治疗的药物

多种药物虽未获FDA批准/特别指定用于VMS治疗，但仍被超说明书用于VMS管理。这些药物与VMS的适度减少相关，但有关其疗效的充分证据缺乏，且对其有效性和安全性的担忧持续存在。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)包括氟西汀、舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰，可能对伴有抑郁障碍的VMS患者有益。5-羟色胺-去甲肾上腺素再uptake抑制剂(SNRIs)如去甲文拉法辛、文拉法辛和度洛西汀也显示出类似的VMS改善作用。

加巴喷丁获FDA批准用于抗癫痫和治疗成人带状疱疹后神经痛，一些随机安慰剂对照试验显示其可减少VMS频率。普瑞巴林是结构与加巴喷丁相关的γ-氨基丁酸类似物，III期随机对照试验显示其可有效减少VMS频率，但因滥用潜力被列为管制药物。

奥昔布宁是一种抗毒蕈碱、抗胆碱能药物，用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症状，已显示可改善中重度VMS。可乐定是一种中枢性α-2肾上腺素能激动剂，虽显示出对潮热的适度改善作用，但因不良反应较多且存在更有效的治疗方法，不推荐用于VMS治疗。

多种营养保健品和非处方膳食补充剂也上市用于VMS管理，但缺乏来自随机对照试验的可靠数据支持其使用。

4 未来方向

尽管现有多种VMS药物治疗选择，但在持续疗效和安全性方面仍存在局限，因此仍需更有效、更安全的替代方案。当前治疗可及性受到逐步治疗、事先授权、延迟和拒绝等实际因素影响，新药往往价格更高且医疗保险覆盖可能性较低。未来重要的是根据患者特征个体化治疗决策，考虑患者偏好并与患者共同决策。

5 结论

VMS是大多数女性绝经过渡期的常见症状，对其生活质量产生重大影响。MHT能有效治疗VMS并预防骨质流失和骨折，其风险因类型、剂量、使用时间、给药途径、起始时间和是否需要孕激素而异。除MHT外，两种非激素NKT疗法fezolinetant和elinzanetant通过显示VMS频率和严重程度的统计学显著降低以及绝经特异性生活质量(MenQoL)评分的改善，扩大了女性治疗选择。此外，elinzanetant还显示出对睡眠障碍的一致改善作用，并在乳腺癌治疗相关VMS患者中证明有益。这些NKT疗法是首个针对VMS潜在病理生理学设计的治疗方法。未来应使用现有最佳证据个体化VMS治疗(考虑患者偏好)，最大化获益并最小化风险，并定期重新评估。