综述：晚期结直肠癌腹膜转移患者应用加压腹腔内气溶胶化疗的可行性、有效性和安全性荟萃分析

《Holistic Integrative Oncology》：Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy in advanced colorectal cancer with peritoneal metastases: a meta-analysis of feasibility, efficacy, and safety

本综述系统评价了加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）在晚期结直肠癌腹膜转移（CRC-PM）患者中的应用。分析表明，PIPAC具有较好的可行性（44.3%患者完成≥3次治疗），组织学应答率达69.7%，严重不良事件发生率较低（7.7%），中位总生存期达15.15个月。推荐低腹膜癌指数（PCI）、无腹水且联合全身化疗的年轻患者接受PIPAC治疗。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因，预计到2040年新发病例将达到320万例。腹膜转移（PM）发生在高达25%的结直肠癌患者中，其中5-15%在初次诊断时即被发现，患者中位生存期仅为6-8个月，预后极差。

全身化疗是晚期结直肠癌腹膜转移的标准治疗方案，但受到腹膜药物渗透性差、耐药性和全身毒性的限制。虽然细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）在特定病例中改善了预后，但其在结直肠癌腹膜转移中的疗效受到肿瘤异质性、不完全浆膜覆盖和药代动力学挑战的制约。

加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）于2011年推出，通过压力下的气溶胶化给药，实现了更好的药物分布和渗透，在达到高局部浓度的同时，全身暴露最小。尽管药理学特征令人鼓舞，但PIPAC方案仍处于经验性指导阶段，且大规模前瞻性研究有限。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，并在研究开始前于国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册。研究人员对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆等多个数据库进行了全面检索，时间范围为2011年1月至2024年4月。检索词结合了结直肠癌、腹膜转移和PIPAC等相关术语。

纳入标准包括前瞻性或临床研究、探讨PIPAC在结直肠癌腹膜转移中应用、报告PIPAC疗效（通过总生存期和组织学应答表示）和安全性（通过手术并发症和PIPAC相关不良事件表示）的文章。排除标准为综述、荟萃分析、信件、会议报告、病例报告和动物研究等类型文章，以及与目的或结局无关、无可用数据或重复发表的文献。

两位独立评审员进行数据提取和质量评估，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估偏倚风险。统计分析采用R软件进行，使用随机效应模型处理异质性数据，并通过亚组分析和元回归探讨异质性来源。

研究结果

患者特征

最终纳入12项研究，包含631名患者，共进行了1,461次PIPAC程序。其中10项研究在欧洲进行，2项在美洲进行。患者平均年龄为60.92±1.46岁，58.2%为男性。数据显示，91.1%的患者在接受PIPAC前曾接受一线化疗，52.2%接受二线化疗，20.5%接受三线化疗。平均73.8%的患者同时接受了全身化疗。首次PIPAC时的平均腹膜癌指数（PCI）为20.52±5.16，58.4%的患者为同步腹膜转移，81.6%在PIPAC前曾接受肿瘤切除。PIPAC程序平均持续时间为85.83±21.1分钟，术后平均住院时间为5.36±3.16天。

可行性

在631名患者中，有29名患者在首次PIPAC时进入腹腔困难，共成功完成602次首次PIPAC程序。245名患者接受了三次或更多次PIPAC治疗，完成三次或以上PIPAC程序的患者总比例为44.3%。无法进行PIPAC的患者比例为9.1%，主要原因是腹腔粘连和疾病进展。亚组分析显示，首次PIPAC时的PCI评分是异质性的显著来源。

有效性

7项研究报告了组织学应答率，涉及180名患者，汇总平均值为69.7%。4项研究报告了PIPAC后腹水减少的患者比例，为22.6%。在4项研究评估的155名患者中，PIPAC后变得可切除的汇总比例为4.1%。组织学应答率和腹水减少比例均未观察到显著异质性。

安全性

9项研究提供了不良事件数据，涉及773名患者。不良事件总发生率为53.5%，严重不良事件（CTCAE 3-5级）发生率为7.7%。亚组分析显示，首次PIPAC时的PCI和同时进行的全身化疗是严重不良事件异质性的显著来源。关于PIPAC相关死亡率，在745名患者中，有4人因疾病进展等严重不良事件死亡，汇总死亡比例为0.1%。年龄是PIPAC相关死亡率的主要影响因素。

生存分析

PIPAC相关的汇总总生存率分别为：6个月86.3%、1年62.0%、2年32.8%、3年15.9%。10项研究的中位总生存期数据显示平均为15.15个月。5项研究的无进展生存期数据显示平均为6.08个月。生存分析存在显著异质性。对中位总生存期和1年生存率的分析表明，PIPAC前有腹水的患者是观察到的异质性的显著来源。PIPAC前腹水患者比例较低与中位总生存期和1年总生存率的改善相关。

讨论

本研究表明，约44.3%的患者完成了≥3个PIPAC周期，这与先前强调需要多次治疗以优化结局的报告一致。然而，近一半患者未能完成推荐周期，主要原因是疾病进展（56%）或因腹膜粘连和PCI高而初始排除（9.1%）。腹水>500 mL和既往肠梗阻是独立预测中断治疗的因素。

在治疗有效性方面，69.7%的患者达到组织学应答（PRGS），证实了PIPAC在减瘤中的作用。值得注意的是，4.1%的患者在多次PIPAC周期后变得适合接受二次CRS-HIPEC，提示其新辅助治疗潜力。

安全性方面，总不良事件发生率为53.5%，严重不良事件（CTCAE>2级）为7.7%。腹痛（38.1%）和肠梗阻（14.3%）为主。高PCI和同时进行全身化疗显著增加了严重不良事件风险。双向治疗（PIPAC+全身化疗）与更高的毒性相关，需谨慎对待。

在患者生存方面，接受PIPAC治疗的患者显示出有希望的结局。鉴于研究中大多数患者接受PIPAC是出于姑息目的，并且这些患者已尝试过全身化疗、CRS和HIPEC，相对较短的中位无进展生存期和总生存期并非意外。可以假设，如果在腹膜转移诊断后尽早开始PIPAC治疗，中位生存期可能超过记录的15.15个月。此外，22.6%的患者在PIPAC治疗后腹水减少，这对选择适合PIPAC的患者具有启发意义。

本研究存在一些局限性，如未讨论生活质量，多数纳入文章样本量小且存在一定偏倚，不同研究患者基线特征存在显著异质性。未来需要多中心、大样本、随机对照试验来制定标准化PIPAC治疗方案，探索潜在疗效预测生物标志物，并研究如静电沉淀PIPAC（ePIPAC）、热PIPAC（hPIPAC）和旋转腹腔内气溶胶化疗（RIPAC）等新技术和药物。

结论

总之，PIPAC在可行性、有效性和安全性方面显示出巨大潜力。对于表现出低PCI的患者，接受PIPAC治疗的可能性增加。此外，年龄较轻、PCI较低且在PIPAC治疗期间联合化疗的患者，其PIPAC相关严重不良反应发生率较低。腹水的存在已被证明对患者的中位生存时间有显著影响，尤其是一年生存率。未来，大规模前瞻性临床试验对于全面验证PIPAC的有效性、可行性和安全性至关重要。