乳制品来源的消化抵抗性生物活性肽与膀胱癌风险的病例对照研究

《Journal of Health, Population and Nutrition》：The association between digestion-resistant and bioactive peptide content of dairy products and bladder cancer: a case-control study

本研究针对膀胱癌营养预防领域，首次通过病例对照设计探讨乳制品中消化抵抗性生物活性肽(BP)的摄入与膀胱癌风险的关联。研究人员采用168项食物频率问卷(FFQ)和计算机模拟(BIOPEP数据库)量化肽摄入量，发现高摄入组膀胱癌风险显著降低(T3:OR=0.130;95%CI:0.032-0.527)，为开发基于乳源活性肽的肿瘤预防策略提供了新的流行病学证据。

　　

膀胱癌作为全球第六大常见恶性肿瘤，其发病机制与饮食因素存在密切关联。特别值得注意的是，泌尿系统作为代谢产物排泄的重要途径，使得膳食成分可能直接作用于膀胱黏膜。在众多膳食因素中，乳制品的防癌作用一直存在争议——尽管乳制品富含钙质、优质蛋白等营养成分，但不同研究关于其与膀胱癌风险的关联结论不一，这种分歧可能源于乳制品中复杂生物活性成分的协同或拮抗作用。

近年来，生物活性肽(Bioactive Peptides, BP)作为乳制品中一类具有特殊生理功能的成分逐渐引起关注。这些由蛋白质酶解产生的消化抵抗性（即酶稳定性）肽段，已被证实具有抗菌、抗高血压、抗炎和抗糖尿病等多重生物活性。然而，绝大多数相关研究仍局限于体外实验或动物模型，缺乏人群水平的流行病学证据。正是这一研究空白，促使Hosseini等研究人员开展了这项创新性研究。

为探究乳制品来源生物活性肽与膀胱癌风险的潜在关联，研究团队在2018年12月至2020年3月期间，于伊朗德黑兰的三家转诊医院开展了一项医院为基础的病例对照研究。研究共纳入103例新发膀胱癌患者和200例对照，通过经过验证的168项食物频率问卷(FFQ)详细评估参与者的膳食摄入情况。

研究采用多项关键技术方法：首先通过计算机模拟(BIOPEP数据库)量化乳制品中消化抵抗性生物活性肽的含量；其次利用经过验证的FFQ结合伊朗食物成分表评估膳食摄入；最后采用多因素逻辑回归模型调整年龄、BMI、体力活动、能量摄入、脂肪摄入、钙摄入、性别、癌症家族史、吸烟史、化疗史、高尿酸血症史、药物使用和补充剂使用等混杂因素，分析肽摄入量与膀胱癌风险的关联。

研究结果

基线特征比较

病例组与对照组在多项基线特征上存在显著差异。病例组平均年龄更高(65.41±10.61岁 vs. 61.31±13.15岁，p=0.004)，男性比例显著高于对照组(86.4% vs. 46.5%，p<0.001)。此外，病例组有癌症家族史(7.8% vs. 1.0%，p=0.003)、吸烟史(61.2% vs. 12.5%，p<0.001)和化疗史(22.3% vs. 2.5%，p<0.001)的比例均显著较高，而补充剂使用率较低(7.8% vs. 18.0%，p=0.016)。

营养素摄入差异

能量摄入(2192.74 vs. 1874.40 kcal/天，p=0.009)、总脂肪摄入(74.80 vs. 58.21 g/天，p<0.001)在病例组显著较高，而钙摄入(850.80 vs. 976.56 mg/天，p=0.049)显著较低。各类乳制品消费量也存在显著差异，特别是牛奶(78.00 vs. 148.01 g/天，p=0.001)和酸奶(116.00 vs. 133.00 g/天，p<0.001)摄入量病例组明显较低。

生物活性肽摄入与膀胱癌风险

最引人注目的发现是，所有类别的乳制品来源生物活性肽摄入量在对照组均显著高于病例组(p<0.001)。经能量调整后，这种差异依然保持显著性。多因素逻辑回归分析显示，与最低三分位数(T1)相比，总肽摄入量处于第二(T2)和第三(T3)三分位数的个体，膀胱癌风险显著降低(T2:OR=0.285;95%CI:0.116-0.699；T3:OR=0.130;95%CI:0.032-0.527)。这种保护性关联在不同肽长度(从二肽到七肽以上)、不同生物活性(抗糖尿病、抗氧化、抗高血压等)和不同理化特性(疏水性、亲水性)的肽类别中均得到一致验证。

讨论与结论

本研究首次在流行病学层面证实了乳制品来源消化抵抗性生物活性肽摄入与膀胱癌风险之间存在显著负相关。这一发现为理解乳制品防癌作用提供了新的机制解释——以往研究中观察到的乳制品保护作用可能部分归因于其中含有的生物活性肽。

从机制角度，乳制品生物活性肽可能通过多种途径发挥抗癌作用：包括诱导癌细胞凋亡或坏死、清除自由基减轻氧化应激、调节免疫功能以及抑制血管生成等。特别是乳铁蛋白等乳源蛋白经酶解后产生的阳离子肽，已被证实能够通过细胞周期阻滞、抗转移和免疫调节等多种机制发挥细胞毒性作用。

然而，研究也存在若干局限性。病例对照设计无法确立因果关系，存在回忆偏倚的可能性。生物活性肽摄入量通过计算机模拟而非直接测量估算，虽方法创新但需实验验证。样本量相对有限且存在性别不平衡(病例组男性比例显著偏高)，可能影响结果外推性。此外，乳制品是包含钙、维生素D、益生菌等多种生物活性成分的复杂基质，尽管研究已调整多种营养素，但仍不能完全排除残留混杂。

这项发表在《Journal of Health, Population and Nutrition》的研究具有重要理论与实践意义。在理论层面，它拓展了我们对食物源性生物活性成分与癌症风险关系的认知，为"食源性抗癌肽"研究提供了新的流行病学证据。在实践层面，研究结果为开发基于乳制品活性肽的膀胱癌预防策略奠定了基础，为功能性食品设计和营养干预提供了新思路。

未来研究应通过前瞻性队列设计验证这一关联，并结合体外消化模型和临床生物标志物测量，进一步阐明乳制品生物活性肽在人体内的实际生物利用度和抗癌机制。同时，针对不同膀胱癌亚型(如肌层浸润型与非肌层浸润型)的差异化分析也将有助于精准营养策略的制定。