单等位基因MUTYH突变作为多癌家族遗传性乳腺癌的潜在遗传病因：家族报告与文献综述

《BMC Medical Genomics》：Mono-allelic MUTYH mutation as the likely inherited etiology of hereditary breast cancer in a patient from a multi-cancer family- report of a family and literature review

本研究针对遗传性乳腺癌（HBC）的遗传病因展开探索，通过外显子测序（ES）技术在一个具有多种癌症病史的伊朗家族中，发现MUTYH基因的致病性杂合突变（p.A287Pfs*32）可能与乳腺癌发生相关。尽管MUTYH传统被认为与结肠息肉病和结直肠癌（CRC）相关，其在乳腺癌中的作用尚存争议，本研究为该基因在单等位基因状态下的致癌潜力提供了新证据，强调了在多基因panel检测中审慎解读MUTYH突变的重要性。

　　

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，其中约15-25%的病例表现出家族聚集性，被称为遗传性乳腺癌（HBC）。尽管BRCA1和BRCA2等高外显率基因的致病突变已被明确与HBC相关，但仍有许多患者，尤其是那些来自具有多种癌症类型家族史的患者，其遗传病因尚不明确。MUTYH基因作为一种参与碱基切除修复（BER）通路的关键基因，其双等位基因突变已被确认会导致MUTYH相关息肉病（MAP），这是一种以结直肠腺瘤和癌为特征的常染色体隐性遗传综合征。然而，关于单等位基因MUTYH突变是否会增加乳腺癌风险，目前仍存在较大争议，相关证据有限且结论不一。

在此背景下，由Akram Sarmadi等研究人员组成的研究团队在《BMC Medical Genomics》上发表了一项研究，旨在探讨一个具有多例乳腺癌和其他癌症（包括前列腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和脑肿瘤）的伊朗家族中HBC的潜在遗传基础。该家族的先证者是一名43岁女性，曾在39岁时被诊断为右乳腺浸润性导管癌（IDC），经免疫组化（IHC）检测确认为三阴性乳腺癌（TNBC），且BRCA1/2基因筛查结果为阴性。

研究人员采用外显子测序（ES）技术对先证者进行了全面检测，并利用Sanger测序对发现的变异进行验证和家系共分离分析。此外，他们还对既往文献中MUTYH突变在乳腺癌人群中的频率及相关性进行了系统性回顾。

主要技术方法包括：临床评估与样本采集（来自多癌家族的先证者及成员）、外显子测序（ES）及生物信息学分析（使用GRCh37/hg19参考基因组，GATK进行变异调用）、Sanger测序验证与共分离分析，以及致病性评估（依据ACMG指南，利用多种生物信息工具和人群频率数据库）。

研究结果

临床发现

先证者被诊断为高级别（III级）浸润性导管癌，肿瘤大小为3厘米，伴有淋巴结转移（20个淋巴结均见肿瘤侵犯），免疫组化显示为三阴性乳腺癌（ER0%、PR0%、HER2 1+）。家族中还有其他多名成员患有乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌和脑肿瘤，呈现明显的癌症聚集现象。

分子发现与生物信息学分析

通过ES，研究团队在先证者中鉴定出MUTYH基因的一个杂合性 frameshift 变异：c.859delG (p.A287Pfs*32)，该变异导致蛋白质翻译提前终止（第318位氨基酸处），预计产生截短蛋白并丧失功能。该变异位于MUTYH的铁硫簇（Fe-S）结构域，该区域对DNA结合和修复功能至关重要。生物信息学工具（如MutationTaster、SIFT等）均预测其具有致病性。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，该变异被分类为“致病性”（满足PVS1、PS4、PM2、PP3标准）。

Sanger测序与共分离分析

该变异在家族中四名乳腺癌患者中均呈杂合状态，而一名健康成员为野生型纯合，显示其与疾病表型共分离。

讨论

本研究通过ES技术在一个多癌家族中识别出MUTYH基因的致病性杂合突变（p.A287Pfs32），并证实其与乳腺癌发生相关。尽管该变异以往曾在纯合状态下被报道与MAP相关，但本研究首次在单等位基因状态下提出其与乳腺癌的潜在关联。文献综述显示，MUTYH突变在乳腺癌人群中的频率介于0.3%至5.6%之间，但其与乳腺癌风险的关联仍存争议。部分研究报道了正相关，而另一些则未发现显著关联。功能上，MUTYG287Pfs32截短蛋白可能通过影响其与SIRT6、PCNA、MSH6等关键DNA修复蛋白的相互作用，导致碱基切除修复（BER）和错配修复（MMR）功能缺陷，从而引起基因组不稳定性和肿瘤发生。此外，类似于PALB2等基因，MUTYH单等位基因突变可能作为低外显率的癌症易感因子，在特定遗传背景和环境因素作用下促进癌症发展。

结论

本研究结果表明，MUTYH单等位基因突变可能是多癌家族中乳腺癌的潜在遗传病因。尽管其与乳腺癌的关联尚存争议，但这一发现强调了在多基因panel检测和遗传咨询中，需对MUTYYH突变的作用进行谨慎评估。进一步的功能研究和更大规模的队列分析将有助于明确MUTYH在乳腺癌发生中的贡献，并为携带者提供更精准的风险管理和预防策略。