子宫内膜异位症的遗传与地理景观：基于MFN2、PINK1和PRKN基因表达及SNP变异的多维度研究

《Middle East Fertility Society Journal》：Gene expression and demographic factors associated with endometriosis incidence: a landscape genetic approach

本研究聚焦子宫内膜异位症这一导致女性不孕的复杂炎性疾病，探讨了MFN2、PINK1、PRKN三个关键基因的表达差异及其单核苷酸多态性(SNP)与地理人口学因素的关联。研究人员通过对伊朗人群的病例对照分析，结合因子混合数据分析(FAMD)、冗余分析(RDA)及空间主成分分析(sPCA)等多变量统计方法，揭示了基因表达水平、SNP基因型与地理位置（经度、纬度、海拔）、生活方式（空气污染、快餐）等因素存在显著关联。该研究首次在伊朗人群中系统阐明了遗传变异与地理环境交互作用对子宫内膜异位症发病的影响，为疾病的地域性精准防治提供了新视角。

　　

子宫内膜异位症是一种让许多育龄女性备受困扰的慢性炎症性疾病，它不仅是痛经、慢性盆腔痛的常见元凶，更是导致女性不孕的重要原因之一。据统计，约30%-50%的不孕女性都受到子宫内膜异位症的影响。这种疾病的复杂性在于，免疫、内分泌、生化以及遗传因素相互交织，共同影响着卵子质量、胚胎发育和子宫内膜环境。更令人困惑的是，不同种族和地域的女性患病风险存在明显差异，比如亚洲女性的患病风险较高，而黑种人女性则相对较低。这种地理和种族差异暗示着遗传背景与环境因素可能共同参与了疾病的发生发展。

以往的研究多集中在欧洲或东亚人群，而对中东地区，特别是伊朗人群的相关研究较为缺乏。正是这一研究空白，促使Mahmoudi等人开展了这项创新性研究，他们试图从“景观遗传学”的角度，探索基因表达、遗传变异与地理人口学因素如何共同影响子宫内膜异位症的发病风险。该研究近期发表在《Middle East Fertility Society Journal》上，为理解这种复杂疾病的病因提供了新的视角。

为了深入探索这一问题，研究人员设计了一项严谨的病例对照研究。他们纳入了50名伊朗女性，其中25名为子宫内膜异位症患者（经超声或腹腔镜检查确诊，至少存在一个直径超过3厘米的子宫内膜异位囊肿），另外25名为健康对照。研究采集了每位参与者的子宫内膜组织和全血样本。关键技术方法包括：使用逆转录定量PCR(RT-qPCR)技术检测MFN2、PINK1和PRKN三个基因在子宫内膜组织中的表达水平；通过桑格测序对与这三个基因相关的9个SNP（包括PRKN基因的rs68121389、rs117341007；PINK1基因的rs513414、rs512550、rs2078073、rs1043502；MFN2基因的rs3088064、rs1042842、rs41278636）进行基因分型；并采用多变量统计方法如因子混合数据分析(FAMD)、冗余分析(RDA)和空间主成分分析(sPCA)对基因表达数据、SNP基因型以及人口统计学变量（如年龄、体重指数(BMI)、种族、居住地、生活方式等）进行整合分析，所有分析均经过999次置换检验以确保结果的稳健性。

基因表达分析结果

研究发现，子宫内膜异位症患者与健康对照者在MFN2、PINK1和PRKN三个基因的表达水平上均存在显著差异（P值 < 0.05）。进一步的分析表明，这三个基因的表达之间存在显著的正相关关系，显示出它们之间的协同性。通过因子混合数据分析(FAMD)还发现，PINK1和MFN2基因的表达水平在区分病例和对照个体中贡献最大。

为了从功能上验证这些基因的关联，研究人员利用STRING数据库进行了蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析和K均值聚类分析。结果显示出显著的PPI富集（P值 = 6.09e-06），PINK1、MFN2和PRKN的蛋白质产物与其他相关蛋白（如UBC、PARK7等）聚集在一个簇中，它们共同参与线粒体自噬(mitophagy)通路，其相互作用强度为2.29，错误发现率(FDR)小于0.001。这从生物信息学角度证实了这些基因在相同的生物学通路中协同发挥作用。

基因分型与变量贡献分析

研究者通过FAMD分析评估了所有研究变量（包括基因表达水平、SNP基因型、人口统计学和生活方式变量）在区分病例和对照个体中的相对重要性。分析结果显示，所研究的9个SNP的基因型是区分两组个体的最主要贡献变量。此外，MFN2和PRKN基因的表达水平、教育程度、空气污染暴露以及居住城市也被确定为重要的区分因素。

变量间关联分析

通过卡方检验，研究发现个体患病状态（病例/对照）与多个因素显著相关，包括特定的SNP（rs68121389等）、快餐消费、年龄、体重、教育程度和居住城市。同时，基因表达水平也与空气污染、快餐和塑料容器使用等生活方式因素显著相关。SNP的变异则与种族、居住地、年龄、体重指数(BMI)以及各种生活方式因素显示出显著关联。这些结果表明，遗传因素与环境暴露共同影响着疾病风险。

地理变量的关联分析

为了探究地理空间因素的作用，研究人员进行了冗余分析(RDA)和空间主成分分析(sPCA)。RDA分析揭示了地理变量（经度、纬度、海拔）与基因表达水平及SNP基因型之间存在显著关联（R2 = 0.40, P = 0.05）。

sPCA分析进一步展示了地理变量对遗传数据的空间结构影响。当结合经度和纬度进行分析时，sPCA检测到显著的正向和负向特征值，分别代表了遗传数据的全局结构和局部结构。这表明，样本所在地的地理位置对基因表达和基因型频率产生了显著的空间结构化影响。分析指出，MFN2和PINK1基因的表达以及某些特定SNP（如rs68121389等）是构成这种空间结构的最主要遗传变量。

当使用纬度和海拔的组合进行sPCA分析时，研究发现个体的患病状态以及另外一组SNP（如rs117341007等）是主要的贡献变量。

这些分析结果综合表明，研究对象生活地区的地理空间变量（经度、纬度、海拔）显著地塑造了目标风险基因的遗传变异格局，并影响了基因的表达水平，从而可能与子宫内膜异位症的发病风险相关。

本研究得出结论，在伊朗女性人群中，MFN2、PINK1和PRKN这三个参与线粒体自噬通路的基因的表达失调与子宫内膜异位症的发病存在显著关联。更重要的是，研究首次在该人群中系统揭示了遗传因素（基因表达和SNP变异）与地理人口学变量（如居住地、种族、生活方式）之间存在显著的交互作用。地理空间因素（经度、纬度、海拔）被证明能够显著影响遗传变量的空间结构，这为观察到的子宫内膜异位症发病风险的地理差异提供了可能的解释。这些发现强调了在特定人群和地域背景下研究复杂疾病的重要性。研究采用的景观遗传学方法整合了多维度数据，为理解子宫内膜异位症的病因提供了更全面的视角，指出了未来进行更大规模、多中心研究以及探索特定环境暴露物（如空气污染物）与遗传易感性交互作用的必要性，这对于开发针对特定人群的精准预防和诊疗策略具有重要意义。