COVID-19感染显著增加50岁以上成人新发血管性痴呆风险：基于英国生物样本库的长期队列研究

为明确COVID-19与新发痴呆（NOD）的关联，研究人员开展了一项针对≥50岁人群的纵向队列研究。结果显示，COVID-19幸存者全因痴呆和血管性痴呆（VaD）风险显著增高（调整后HR分别为1.58和2.05），但阿尔茨海默病（AD）风险无显著变化。值得注意的是，COVID-19组的痴呆风险并未超过非COVID呼吸道疾病组。该研究提示呼吸道感染可能普遍增加痴呆风险，而非COVID-19特有效应。

　　

随着全球COVID-19疫情的发展，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2感染不仅引起急性呼吸道症状，还可能导致长期神经系统并发症。尽管已有研究报道COVID-19与认知功能障碍存在关联，但其与新发痴呆（new-onset dementia, NOD）特别是血管性痴呆（vascular dementia, VaD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）之间的确切关系仍不明确。既往研究存在方法学异质性、随访时间短、对照群体选择不一致等问题，且缺乏对VaD的专门评估。鉴于COVID-19可能通过内皮功能障碍、血管炎症/血栓性炎症和微血管损伤等机制影响脑血管健康，从生物学角度推测其可能与VaD风险相关。此外，疫苗接种状态、非COVID呼吸道疾病的影响等因素也尚未得到充分探讨。

为填补上述研究空白，由兰卡斯特大学Dan Shan、Carol Holland及郑州大学第一附属医院徐瑜迪等研究人员组成团队，利用英国生物样本库（UK Biobank, UKBB）的数据开展了一项大规模纵向队列研究，旨在评估50岁以上成年人在COVID-19感染后新发全因痴呆、AD和VaD的长期风险，并与未感染COVID-19人群以及患有非COVID呼吸道疾病的人群进行比较。该研究近日发表在《npj Dementia》期刊。

研究主要采用了英国生物样本库中超过5万名50岁以上参与者的健康数据，中位观察时间达24.1个月。通过倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）控制基线混杂因素，并运用Cox比例风险模型和Kaplan-Meier生存分析比较COVID-19组与非COVID-19组以及非COVID呼吸道疾病组之间新发痴呆的风险。 subgroup分析和多种敏感性分析进一步验证了结果的稳健性。

主要研究结果

COVID-19感染与新发痴呆风险的关系

Kaplan-Meier曲线显示，COVID-19感染组的无痴呆生存概率显著低于匹配的非COVID-19对照组，差异主要体现在全因痴呆（log-rank P = 0.002）和VaD（log-rank P = 0.014），而AD未见显著差异（log-rank P = 0.659）。Cox模型分析表明，COVID-19感染者发生全因痴呆的风险增加41%（HR = 1.41, 95% CI: 1.13–1.75），VaD风险增加77%（HR = 1.77, 95% CI: 1.12–2.82），AD风险无显著升高（HR = 1.09, 95% CI: 0.74–1.61）。

与非COVID呼吸道疾病组的比较

重要的是，当COVID-19组与患有非COVID呼吸道疾病（包括非传染性呼吸系统疾病和非COVID呼吸道感染）的组别进行比较时，未见全因痴呆（HR = 0.93, 95% CI: 0.58–1.48）、AD（HR = 1.96, 95% CI: 0.69–5.63）或VaD（HR = 0.90, 95% CI: 0.32–2.57）风险存在统计学显著差异。这表明观察到的关联可能反映了呼吸道疾病对认知健康的广泛影响，而非COVID-19特有效应。

亚组分析揭示高风险人群

VaD风险在COVID-19感染的女性（HR = 2.80）、≥65岁老年人（HR = 1.91）、未接种疫苗者（HR = 1.91）、每周饮酒者（HR = 1.95）、以及患有高血压、糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病和精神疾病的个体中尤为显著。特别值得注意的是，有精神疾病史（包括抑郁、精神分裂症和双相情感障碍）的个体在COVID-19感染后发生VaD的风险最高（HR = 5.33）。

敏感性分析支持结果稳健性

排除随访时间不足3个月的参与者、考虑死亡竞争风险、调整更多协变量、限制于曾因COVID-19住院的患者，以及排除基线已有重大神经或精神疾病的个体后，主要结果依然保持一致。这些分析进一步确认了COVID-19与VaD风险之间的关联具有较强的稳健性。

研究结论与意义

本研究表明，COVID-19感染与50岁以上成年人新发全因痴呆和VaD风险增加显著相关，尤其是VaD的风险增幅更为明显（调整后风险增加105%），而AD风险未见显著升高。然而，该风险并未超过非COVID呼吸道疾病组，提示呼吸道感染可能普遍增加痴呆风险，而非COVID-19特有效应。机制上，COVID-19可能通过促血栓形成、炎症反应和微血管功能障碍等途径导致脑小血管疾病、血脑屏障破坏和慢性脑低灌注，从而增加VaD风险。

研究的优势包括使用大规模人群数据、较长的随访时间、倾向评分匹配控制混杂、多维度敏感性分析以及同时比较多种呼吸道疾病。局限性主要在于观察时间仍不足以完全捕捉AD等缓慢进展疾病的风险，依赖ICD-10编码确定痴呆诊断可能存在误判，以及研究人群主要基于英国白人，限制了结果对其他种族的推广性。

从公共卫生角度，本研究强调了对COVID-19康复者（尤其是老年人和有基础疾病者）进行认知监测和早期干预的重要性。同时，研究结果提示应更广泛关注非COVID呼吸道感染（如流感）对认知健康的潜在影响。未来的研究需延长随访时间，整合神经影像学和生物标志物数据，并探索COVID-19变异株对痴呆风险的影响，以进一步阐明其机制并制定有针对性的预防策略。

该研究为理解COVID-19的长期神经后遗症提供了重要证据，尤其突出了VaD作为COVID-19相关认知障碍的关键亚型，对临床实践和公共卫生政策具有重要指导意义。