GP130的拮抗作用增强了猪型呼肠孤病毒（RV）的功能

GP130拮抗剂SC144通过抗炎、代谢调节及改善内皮细胞与成纤维细胞相互作用，有效缓解右心室功能障碍并提升心功能。

　　

摘要

背景：

右心室（RV）功能障碍是多种心血管疾病导致死亡的风险因素，但目前缺乏能够改善右心室功能的疗法。小分子SC144通过抑制GP130（糖蛋白-130）信号通路，通过抗炎和代谢机制改善了啮齿动物右心室功能障碍。然而，SC144在右心室功能障碍的大动物模型中的疗效和分子作用尚不清楚。

方法：

四周大的阉割雄性猪接受了肺动脉结扎（PAB）手术。三周后，这些猪被随机分为两组：一组每天注射SC144（2.2 mg/kg，PAB-SC144，n=5），另一组注射安慰剂（PAB-Veh，n=5），持续三周。五只年龄匹配的猪作为对照组。使用心脏磁共振成像技术量化右心室的大小和功能；通过右心导管插入术评估血流动力学；单核RNA测序技术分析实验组之间的细胞类型特异性变化；电子显微镜观察右心室线粒体形态；磷酸蛋白质组学分析检测右心室中失调的激酶；脂质组学和代谢组学分析右心室组织和血清中的脂质种类和代谢物；定量蛋白质组学研究右心室线粒体蛋白质的调控情况；共聚焦显微镜观察心肌细胞大小、巨噬细胞数量、毛细血管密度以及周细胞/内皮细胞的分布模式。

结果：

SC144显著提高了右心室射血分数（对照组：60±4%；PAB-Veh组：22±10%；PAB-SC144组：37±6%），且未改变右心室后负荷。单核RNA测序显示，与对照组相比，PAB-Veh组的心肌细胞数量减少，而巨噬细胞、淋巴细胞、周细胞和内皮细胞的数量增加，其中许多变化被SC144所缓解。免疫组化证实SC144减少了右心室中的巨噬细胞浸润。转录组学和蛋白质组学分析表明，SC144抑制了PAB引起的心肌细胞代谢基因/蛋白质的下调。激酶组学分析显示SC144抑制了mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合物1）的激活。相应地，SC144重新平衡了右心室的自噬途径相关蛋白，并改善了线粒体形态。综合脂质组学、代谢组学和蛋白质组学分析发现，SC144恢复了脂肪酸代谢。此外，CellChat分析、心肌细胞RNA测序和组织学检查表明，SC144改善了周细胞与内皮细胞的相互作用，并降低了心肌细胞中HIF1（缺氧诱导因子1）的活性。

结论：

GP130拮抗作用可抑制右心室免疫细胞的浸润，减少巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎基因表达，重新平衡自噬过程，维持心肌细胞的脂肪酸代谢，并恢复内皮细胞和周细胞的稳态，从而减轻心肌细胞的缺氧状态，最终改善右心室功能。

图形摘要

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