综述：靶向肠道微生物群和代谢物在癌症放射治疗中的作用

本综述系统探讨了肠道微生物群及其代谢物在癌症放射治疗（RT）中的关键作用。文章详细阐述了RT如何改变微生物组成（如Firmicutes/Bacteroidetes比例），并重点解析了微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸BAs、色氨酸衍生物）通过调节免疫反应（CD8+ T细胞、Tregs）、维持肠道屏障完整性（紧密连接蛋白）和影响肿瘤微环境（TME）来增强放疗敏感性或减轻放射性损伤（如放射性肠炎RE）的分子机制（涉及cGAS-STING、TLR4/NF-κB等通路）。同时综述了靶向干预策略（益生菌、益生元、饮食调整、粪菌移植FMT）的临床前景及微生物标志物（如Akkermansia muciniphila）的预测价值，为个性化放疗提供了新视角。

　　

2 放射治疗调节肠道微生物群及其代谢物

2.1 放射治疗重塑肠道微生物群

放射治疗（RT）在靶向癌细胞的同时，会深刻影响肠道微生物群，改变其组成和功能。辐射诱导的生态失调会减少微生物多样性，改变特定有益和致病细菌的数量，并破坏关键的微生物代谢物。这些代谢物对于调节肿瘤微环境（TME）、维持肠道保护层的完整性以及控制炎症反应至关重要。因此，肠道微生物群及其代谢物的变化可以增强或阻碍RT的疗效，同时调节辐射诱导的毒性。

研究表明，不同类型的RT会对微生物群产生特异性影响。例如，局部胸部照射会增加小鼠模型中Akkermansia、Desulfovibrio和Parasutterella的丰度，而Rikenella水平降低。在胸廓RT患者中，Actinobacteria和Acidobacteria的相对丰度增加，而Bacteroidetes和Tenericutes减少。盆腔RT则会导致患者Fusobacterium水平升高，同时Firmicutes、Faecalibacterium和Bifidobacterium减少。全身照射（TBI）模型中，肠道微生物群结构与辐射暴露水平相关，在4 Gy时C. innocuum占主导，8 Gy时Alistipes、Parasutterella和Parabacteroides占主导，而12 Gy时E. coli、Lachnospiraceae NKRA136和Ruminococcaceae UCG014最为丰富。新兴的FLASH放疗（FLASH-RT）利用极高的剂量率（≥40 Gy/s），显示出优于常规RT（2 Gy/min）的优势，能增加B/F比率以及Prevotella和Lactobacillus的水平，同时保持小肠完整性并减轻RT诱导的损伤。

2.2 放射治疗影响微生物代谢物

肠道微生物群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和色氨酸衍生物等代谢物，对于维持体内平衡和稳定至关重要。RT通过改变肠道微生物群结构来影响这些微生物代谢物，显著减少了负责SCFA生产的细菌数量，如Lachnospiraceae、Roseburia和Bifidobacterium。这种减少会破坏肠道健康，并可能影响辐射诱导的结果。

除了SCFAs，色氨酸衍生的吲哚化合物，如硫酸吲哚酚和吲哚-3-醛，在暴露于辐射的小鼠中表现出辐射防护作用。这些化合物有助于减轻辐射损伤（RII）并促进其恢复。此外，全腹部照射（TAI）后，胆汁酸代谢（BA代谢）发生显著转变，次级胆汁减少，初级胆汁酸升高。机制上，初级胆汁酸在肝脏中由胆固醇衍生而来，随后被肠道菌群转化为次级胆汁酸。次级胆汁酸通过激活膜受体GPBAR1（也称为TGR5）在辐射防护中至关重要，该受体刺激肠道干细胞增殖和再生。这一过程强调了维持良好平衡的肠道微生物群以支持RT期间恢复和恢复力的必要性。

3 肠道微生物群及其代谢物影响放射治疗的疗效

3.1 肠道微生物群组成对放疗结果的影响

肠道微生物群及其代谢物在影响RT疗效方面至关重要。新兴研究强调了肠道微生物群落的结构和功能如何极大地影响辐射反应。例如，在结直肠肿瘤中，肠道共生细菌Ruminococcus intestinalis通过丁酸盐/OR51E1/RALB轴促进辐射诱导的自噬，从而增强CRC对RT的敏感性。在CRC患者中，接受新辅助放化疗（RCT）的应答者显示出益生菌（如Bifidobacterium、Ruminococcus、Roseburia和Faecalibacterium）的显著富集。相反，无应答者有害微生物（如F. nucleatum、B. fragilis、E. coli、Parvimonas micra和Klebsiella）的丰度增加，表明肠道微生物群可能影响RT敏感性。

3.2 微生物衍生的代谢物作为放疗反应的调节剂

微生物代谢物在决定RT结果方面也起着至关重要的作用。SCFAs，主要是丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，是肠道微生物群通过分解不溶性膳食纤维、抗性淀粉和未消化蛋白质分泌的关键副产物。作为能源，SCFAs支持黏膜发育，改善结肠血液循环，促进水和电解质吸收，并维持肠道稳态和上皮完整性。

丁酸盐已被证明可通过TOXO3A调节细胞周期相关基因（如p21、p57和GADD45）来抑制CRC细胞增殖。因此，丁酸盐增加了CRC细胞对辐射的敏感性，并放大了辐射诱导的细胞死亡。重要的是，丁酸盐选择性地靶向癌细胞而不诱导正常细胞死亡，这表明丁酸盐可以提高RT有效性并保护正常结肠细胞，突出了其作为CRC放疗保护性佐剂的潜力。

除了SCFAs和核苷，Zhou等人还确定了另一种微生物群衍生的代谢物甲基乙二醛（MG），作为一种潜在的放射增敏剂，可提高直肠癌中RT和放射免疫疗法的有效性。MG通过提高ROS水平、减轻肿瘤缺氧、激活cGAS-STING通路并最终加强免疫反应来增强RT敏感性。

3.3 肠道微生物群在放疗诱导的免疫中的免疫调节作用

近年来，肠道微生物群在癌症治疗中的免疫调节功能日益引起关注。在RT背景下，越来越多的证据表明，肠道微生物不仅有助于维持肠道屏障完整性和代谢平衡，而且还与免疫系统发生复杂的相互作用，从而显著影响RT后的抗肿瘤免疫反应。

除了对肿瘤细胞的直接细胞毒性作用外，RT还可以引发免疫原性细胞死亡，导致肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。这些信号激活各种免疫细胞，包括树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和效应T细胞。此类免疫细胞不仅对于清除残留肿瘤细胞至关重要，而且还通过分泌细胞因子、趋化因子和形成局部免疫屏障来重塑TME，进一步抑制肿瘤复发和转移。

重要的是，肠道微生物可以通过多种机制影响这些免疫细胞的功能，从而间接影响RT有效性。一方面，微生物抗原和代谢物对宿主免疫系统发挥作用，调节免疫细胞的分化和激活。例如，Overacre-Delgoffe等人证明，将Hhep特异性CD4⁺ T细胞转移到Tfh缺陷小鼠中可促进三级淋巴结构（TLS）的形成，从而恢复抗肿瘤 immunity。作为TME内的免疫枢纽，TLS不仅激活T细胞，还增强抗肿瘤效果，这一过程也受到RT的调节。

另一方面，某些细菌种类或其代谢物可通过改变细胞因子网络来影响免疫细胞浸润和功能。例如，Streptococcus anginosus激活Nrf2–HO-1/NQO-1通路，提高ROS水平，从而减少CD8⁺IL-17A⁺ Trm细胞的浸润并降低IL-17A表达，从而促进胃癌进展。此外，L. rhamnosus GG（LGG）已被证明可以减少RT后促炎M1巨噬细胞和CD8⁺ T细胞的浸润，同时恢复Th17和Treg细胞之间的局部平衡，强调了肠道微生物群对免疫细胞数量和功能的双重调节作用。

值得注意的是，免疫细胞不仅限于在肿瘤内局部发挥作用，而且还是介导RT诱导的远隔效应的关键参与者。低剂量放疗（ILDR），特别是在1–3 Gy范围内，可以通过调节宿主代谢和与肠道微生物群的相互作用来增强CD8⁺ T细胞活化并防止其耗竭。活化的CD8⁺ T细胞和DCs不仅可以直接摧毁肿瘤细胞，还可以分泌多种细胞因子和趋化因子，进一步重塑TME，促进免疫细胞浸润，并抑制肿瘤进展和转移。

进一步的研究揭示了ILDR与肠道菌群之间密切的代谢和免疫相互作用。ILDR可以改变胆固醇和胆汁酸（BA）代谢，导致DCs内胆固醇积累，从而增强其抗原处理和呈递能力，进而加强T细胞活化。特定的细菌菌株，如Christensenella minuta，被发现可以显著增强ILDR与PD-L1阻断联合的抗肿瘤效果。这种细菌促进表达PD-L1的DCs从肠道迁移到肿瘤引流淋巴结，并通过表达高水平的胆汁盐水解酶促进脂肪酸氧化，同时抑制甘油三酯合成和肝脏脂肪酸生产，有助于形成有利于抗肿瘤免疫的代谢环境。

此外，肠道微生物代谢物如SCFAs和吲哚衍生物是微生物群-免疫相互作用中的重要分子介质。这些化合物可以影响免疫细胞的分化、分布和功能，包括Trm和其他T细胞亚群，从而可能增强或减弱RT的抗肿瘤功效。此外，肿瘤微环境内Lactobacillus产生的色氨酸代谢物I3A，通过CD8⁺ T细胞特异性激活AhR信号通路来增强IFN-γ的产生。这种机制可能重塑TME，并随后影响RT的治疗效果。

总的来说，肠道微生物群通过多层多样的机制协调免疫细胞的活化、迁移和功能。反过来，免疫细胞重塑肿瘤微环境，调节炎症，并影响免疫浸润，共同决定了RT的治疗结果和全身（远隔）效应的发生。阐明微生物组、免疫系统和RT之间复杂的相互作用，有望优化RT策略，提高治疗敏感性并减少副作用。

4 肠道微生物群及其代谢物在放射性损伤中的作用

4.1 辐射诱导的肠道损伤

肠道作为辐射敏感性第二高的器官，在腹部或盆腔恶性肿瘤的RT期间尤其脆弱。不可避免的辐射暴露会损害小肠、结肠和直肠，近一半接受盆腔或腹部RT的患者会出现胃肠道黏膜炎。此外，RT诱导的生态失调进一步加剧肠道损伤，强调了RT与肠道健康之间复杂而密切的相互作用。

辐射诱导的肠道损伤（RIII）可分为急性和慢性两种类型。急性RIII通常以肠道黏膜层的立即损伤为特征，导致腹泻等症状，可能在暴露后2至12周内的任何时间发生。相比之下，慢性RIII可能在暴露后数月甚至数年出现，长期后果包括肠穿孔、阻塞、持续性腹泻和营养吸收不良。尽管RT技术取得了进步，但放射性肠炎（RE）仍然是改善患者生存结果的重要障碍。

RII损伤（RIID）的潜在过程涉及肠道内多个保护屏障的破坏：物理、化学和免疫屏障。RT直接损伤肠上皮细胞（IEC）的DNA，特别是对再生肠上皮至关重要的隐窝干细胞。这种损伤导致细胞凋亡，减少干细胞数量，并削弱肠道的物理屏障。除了损伤IEC，辐射还会损害内皮细胞，导致ROS水平升高，从而引起影响肠道较长时间的延迟损伤。由于黏液分泌减少，化学屏障受到损害，这增加了肠道通透性并引发肠道炎症。负责免疫细胞调节的免疫屏障也可能被辐射削弱。该屏障的破坏可能导致自身免疫性疾病、慢性炎症或免疫反应减弱，使身体更容易受到感染和恶性肿瘤的影响。

越来越多的研究强调了肠道微生物群作为减轻辐射诱导损伤的屏蔽功能，主要是通过促进上皮再生和支持肠道组织修复。在RE患者中，Serratia和Coprococcus水平升高，而Bacteroides水平显著降低，同时α多样性显著降低。肠道微生物群的变化与RE严重程度密切相关，3级RE患者的α多样性最低，β多样性最高。此外，在全身照射患者中，较高的某些肠道微生物（如Lactobacillus、Roseburia和Akkermansia）比例与改善的生存结果相关。相反，其他研究表明，某些细菌属，包括Fusobacterium、Enterococcus、Escherichia和Pseudomonas，往往会加剧辐射诱导的损伤，而诸如C. sporogenes、B. pseudolongum和L. acidophilus等物种则与减轻损伤有关。这些组成变化强调了肠道微生物群在调节RIII严重程度和进展中的关键作用。

大量研究证明了益生菌对RIID的保护潜力。在受照射的小鼠中，施用由Lactobacillus和Bifidobacterium组成的复合益生菌混合物可保护IEC并促进隐窝细胞增殖。这种益生菌补充还有助于恢复肠道细菌物种的多样性，并降低急性RIII和肠道生态失调的风险。此外，另一种益生菌联盟（L. plantarum、B. longum和L. paracasei）在调节肠道微生物组成方面显示出提高小鼠存活率和减轻RIII的治疗效果，优于单一益生菌菌株。值得注意的是，Bacillus的孢子层（SGs）通过清除ROS、减少炎症、恢复肠道菌群平衡和促进Lactobacillus生长，已证明具有辐射防护特性。SGs减轻了RIID，抑制了IEC凋亡，并增强了接受全腹部X射线照射的小鼠的体重恢复和存活率。此外，据报道，口服产生IL-22的E. coli可改善接受RT并患有胃肠道综合征的患者的预后。同样，B. fragilis菌株ZY-312通过STAT3信号通路促进IEC增殖、干细胞更新、黏液产生和维持紧密连接完整性，提供针对RIID的保护。此外，LGG通过脂磷壁酸（LTA）激活级联反应以保护肠上皮干细胞，显示出作为辐射防护剂的巨大潜力，调节cGAS/STING通路以减少辐射诱导的氧化应激。此外，LGG增加了受照射小鼠中Lactobacillus的丰度并重塑了肠道微生物群谱，突出了其在减少辐射诱导伤害和改善肠道健康方面的有前景的作用。总的来说，这些发现表明LGG可能成为对抗辐射损伤和增强治疗结果的有价值工具。

除了益生菌，某些微生物及其副产物对抵消RT的副作用具有重大影响。SCFAs，如丁酸盐，对于RT后黏膜修复尤为重要。它们有助于减少肠道炎症，维持屏障功能，并支持组织再生。例如，丁酸盐可以减轻RT后饮食聚山梨酯80诱导的胃肠道损伤。饮食调整，如富含纤维的饮食，可以刺激发酵纤维的细菌增殖，以增加SCFA产量。膳食纤维主要作为益生元，不被消化或吸收，但被胃肠道中的细菌处理，产生SCFAs。菊粉促进肠道中SCFA产生细菌的繁殖，有助于减轻辐射诱导的结肠纤维化。此外，CK及其同事证明，富含纤维的饮食通过调节肠道菌群、增强免疫反应和减少辐射诱导的胃肠道毒性，在膀胱癌小鼠模型中增强了RT期间的肿瘤控制。饮食干预的影响不仅限于纤维。例如，魔芋葡甘露聚糖（KGM）是一种益生元，通过增加有益细菌的丰度和促进SCFA生产来调节肠道微生物群并支持肠道环境内的稳定性。KGM还作为一种潜在的辐射防护剂，具有促进造血系统恢复和抑制受照射人IEC凋亡的特性。一种关键氨基酸，色氨酸，对于许多生理功能至关重要，包括蛋白质合成和神经递质生产。此外，色氨酸代谢涉及调节免疫反应和保护组织免受各种应激源（包括辐射）的影响。来自色氨酸代谢途径的代谢物，如I3A和犬尿氨酸，已证明通过减轻氧化应激和调节免疫反应来显著增强辐射防护。此外，色氨酸衍生物尿石素A显示出缓解RIID的潜力。I3A还通过激活AhR/IL10/Wnt3通路促进IEC增殖和分化来减少辐射诱导的肠道损伤。此外，源自肠道微生物群的吲哚-3-丙酸（IPA）通过保留酰基辅酶A结合蛋白、减少炎症和减轻造血和胃肠道系统的损伤，表现出辐射防护作用。此外，IPA提供这些保护益处而不促进肿瘤生长，突出了其作为有效辐射防护剂的潜力。除了SCFAs和色氨酸衍生物，BA代谢的破坏是辐射诱导肠道损伤的另一个关键因素。Guo等人发现RIID与BA代谢紊乱显著相关。具体来说，石胆酸治疗通过上调肠道隐窝中TGR5和YAP1的表达，对TAI诱导的小鼠肠道损伤提供保护。FMT还通过调节色氨酸代谢，特别是通过Lachnospiraceae和I3A，显示出对RE的保护作用。

这些发现强调了肠道微生物组及其代谢物在管理RII中复杂且相互关联的作用，突出了操纵肠道菌群及其代谢过程以增强RT结果的重要性。

照射后的肠道细菌组成也受到昼夜节律的影响，这使RT的效果进一步复杂化。研究表明，暴露于 disrupted 光周期或异常昼夜节律的小鼠表现出肠道细菌多样性的减少，这与对辐射的抵抗力下降有关。这强调了维持稳定昼夜节律的重要性，因为任何干扰都可能影响肠道微生物群调节辐射敏感性的能力，可能影响治疗结果并增加辐射诱导损伤的风险。

此外，传统医学衍生的天然化合物，如香草醛衍生物VND3207和人参皂苷Rg3（GRg3），也被报道在减轻辐射诱导损伤方面具有有前景的治疗潜力。香草醛衍生物VND3207是一种具有抗氧化、抗突变和DNA修复特性的天然化合物。VND3207治疗逆转了创伤性脑损伤诱导的肠道微生物群改变，并显著提高了暴露于致死辐射的小鼠的存活率。GRg3通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路来调节肠道微生物组并减轻急性辐射诱导的前列腺炎，这减少了促炎因子的表达。

性别差异也被报道显著影响辐射诱导的毒性。雄性大鼠经历更严重的急性、亚急性和慢性肺毒性，而雌性大鼠表现出较低的毒性，可能是由于雌性大鼠辐射后基因表达的保护性变化。此外，在辐射诱导的心脏毒性中观察到性别差异，肺辐射剂量在心脏功能损伤中起关键作用。这些发现突出了未来关于减轻辐射诱导毒性的研究的重要因素。这些发现表明，在设计放射治疗策略时应考虑性别，因为可能需要个性化方法来应对这些差异并优化治疗结果。此外，热量限制已被证明可以减少辐射诱导的损伤，其效果可能因性别而异，进一步强调了量身定制治疗计划的必要性。

RE仍然是一个多因素的挑战，需要多方面的治疗方法。了解肠道微生物群落的功能并利用其代谢物、益生菌、饮食调整和天然化合物，提供了一个有前景的策略来减轻辐射诱导的毒性，增强身体的恢复力并改善整体治疗结果。此外，将诸如昼夜节律和性别差异等因素纳入未来的研究，对于制定最大化疗效同时最小化副作用的个性化RT策略至关重要。随着持续的研究，在优化放射治疗计划和提高接受RT治疗的癌症患者的生活标准方面具有巨大潜力。

4.2 辐射诱导的结肠外损伤

肠-器官轴描述了肠道微生物组如何通过其代谢物调节身体各种器官系统的健康和功能。这种复杂的关系不仅阐明了微生物组在维持局部肠道健康中的核心影响，而且还调节全身过程，包括皮肤、大脑和口腔等功能，这些都可能受到RT的影响。理解肠-器官轴的复杂性为减轻辐射对远处器官的损伤提供了新治疗策略的见解，从而在RT期间增强整体患者预后。

辐射诱导的皮肤损伤是一种常见且使人衰弱的副作用，特别是对于因乳腺癌、肺癌和结直肠癌而接受RT的患者。这些情况通常导致严重的皮肤干燥、刺激甚至溃疡，这大大降低了患者的生活质量，引起不适并增加治疗部位感染的风险。除了直接的身体影响，辐射诱导的皮肤损伤可能导致情绪困扰，因为患者可能对可见的外观变化感到自我意识。据报道，益生菌和后生元的使用通过促进皮肤再生和减少炎症来减轻辐射诱导的皮肤损伤。微生物群衍生的SCFAs可以通过调节肠道-皮肤轴调节表皮线粒体代谢和增强角质形成细胞代谢来增强皮肤屏障功能。这些SCFAs通过促进细胞增殖和分化有助于皮肤组织修复，从而支持皮肤更有效地从辐射暴露中恢复的能力。此外，SCFAs还可能调节免疫反应，有助于防止过度炎症并促进平衡的愈合过程。

辐射诱导的脑损伤（RIBI）可能导致认知障碍、记忆丧失和神经炎症，这显著增加了接受RT的癌症患者的生活状况。肠道系统与大脑之间的联系是由胃肠道系统中的多种微生物群及其代谢物介导的，它们作为大脑功能和行为的关键介质。一种名为枸杞多糖（LBP）的潜在益生元，通过下调炎性细胞因子TNF-α水平，据报道可以缓解情绪困扰和认知功能障碍。这种效应有助于减轻RIBI。LBP还可以减少Clostridium和Burkholderia的比例，同时增加Lactobacillus的比例，有效消除辐射诱导的肠道微生物群失调。此外，槲皮素包含复合物凝胶通过调节微生物群-肠-脑轴，通过下调Firmicutes和上调Bacteroidetes来改善自发活动、短期记忆和压力水平，这影响肠-脑通信并促进认知健康。L. reuteri微胶囊通过调节肠道微环境显著改善小鼠行为。它们通过促进有益细菌和抑制有害细菌来恢复肠道微生物多样性，这进一步降低炎性因子以减轻由RIBI引起的神经炎症。这种调节增强了认知功能，减少了焦虑，并改善了记忆，突出了其通过肠-脑轴的保护潜力。同样，益生菌配方