尿液促性腺激素作为青春期非侵入性生物标志物的价值：来自SCAMP队列的性别特异性分析

本刊推荐：本研究通过SCAMP队列分析11-16岁青少年尿液促性腺激素（LH、FSH）与自我报告青春期发育量表（PDS）的关联，首次证实尿LH:FSH比值与女性青春期进展呈显著正相关（r=0.45），且晨尿样本具有更高预测效能（AUC=0.81），为群体研究提供了可靠的尿液生物标志物检测方案。

　　

引言

青春期启动源于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的激活，通过脉冲式释放促性腺激素释放激素（GnRH）刺激垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），进而促进性腺发育和第二性征形成。由于血清促性腺激素检测存在侵入性高、成本大且受脉冲分泌模式影响的局限性，研究者逐渐转向尿液、唾液等生物流体的非侵入性检测方法。自1960年代起，尿液促性腺激素测量技术逐步发展，超灵敏免疫检测法的出现使得儿童低浓度激素检测成为可能，为青春期障碍诊断和群体研究提供了新途径。

研究方法

2.1 研究设计与人群

本研究基于英国伦敦39所中学开展的SCAMP学校队列研究（2015-2018年），包含两个时间点（T1和T2）的尿液样本采集和青春期发育量表（PDS）自我评估。通过"Bio-Zone"校园采样和家庭监测增强子研究（PM子研究）共收集到来自741名女孩的941份样本和899名男孩的1198份样本，年龄覆盖11-16岁。样本采集时间中位数分别为12.3岁（T1）和14.2岁（T2）。

2.2 青春期发育评估

采用Petersen青春期发育量表（PDS）包含13个评估项目（女性7项/男性6项），涵盖腋毛生长、阴毛发育、生长加速、皮肤变化等通用指标，以及男性特有的面部毛发和变声、女性特有的乳房发育和月经来潮状态。通过算法将PDS分数转换为五类青春期分期：前青春期、早期青春期、中期青春期、晚期青春期和青春期后。

样本检测与分析

使用AdvIA Centaur? XP化学发光免疫分析仪检测尿FSH和LH浓度（检测灵敏度分别为0.30 IU/L和0.07 IU/L），并通过动力学Jaffe法测定肌酐浓度。采用肌酐校正（FSH:Cr、LH:Cr）消除尿液稀释度影响，浓度低于定量限的样本按检测下限赋值。统计方法包括线性回归分析年龄相关变化、贝叶斯张量样条模型可视化昼夜波动、Spearman等级相关分析激素与PDS评分关联性，以及受试者工作特征（ROC）曲线评估生物标志物预测效能。

研究结果

4.1 女性年龄别激素分布

在941份女性样本中，LH浓度与LH:Cr比值高度相关（r=0.77），FSH相关性较弱（r=0.59）。除FSH和FSH:Cr外，所有尿液生物标志物均呈现随年龄增长趋势，其中尿LH:FSH比值和未校正LH的年增长率最高（分别为24.2%和24.7%），FSH:Cr则每年下降7.2%。11-16岁女性各年龄段的激素中位数（2.5-97.5百分位）为：FSH:Cr 1.36（0.43-5.49）IU/mmol，LH:Cr 0.17（0.04-0.81）IU/mmol，LH:FSH比值0.13（0.03-0.58）。

4.2 男性年龄别激素分布

在1198份男性样本中，LH和FSH浓度与肌酐校正值显著相关（r=0.67-0.72）。尿LH:FSH比值年增长率达42.9%，未校正LH为42.1%，FSH:Cr每年下降10.4%。男性各年龄段中位数为：FSH:Cr 1.09（0.37-4.84）IU/mmol，LH:Cr 0.13（0.04-0.36）IU/mmol，LH:FSH比值0.10（0.03-0.50）。

4.3 昼夜节律模式

女性样本在不同采集时间未见显著差异，而男性在11:00前后采集的样本在Cr、LH:Cr、FSH:Cr及LH:FSH比值分布上存在显著差异，表明男性促性腺激素排泄存在明显昼夜波动。

4.4 激素与PDS评分相关性

在59份女性样本中，尿LH:FSH比值与自我报告乳房发育（r=0.29）、月经状态（r=0.35）、复合PDS评分（r=0.39）和PDS分期（r=0.45）呈正相关。男性233份样本的相关性较弱（均<0.28），其中面部毛发发育相关性最高（r=0.28）。Kruskal-Wallis检验显示女性FSH:Cr、LH和LH:FSH比值在PDS分期中存在显著组间差异，男性仅晚期青春期与早期青春期在LH:FSH比值上存在差异（p=0.038）。

4.5 预测效能分析

ROC曲线显示女性尿LH:FSH比值预测月经来潮的AUC为0.75（95%CI 0.57-0.89），晨尿样本预测效能提升至0.81。男性预测显著变声的AUC仅为0.56（0.49-0.64），下午采集样本略优于上午。

讨论

本研究通过大规模人群数据验证了尿LH:FSH比值作为女性青春期进展生物标志物的可靠性，其与PDS评分的相关性优于单一激素指标。男性相关性较弱可能与样本年龄分布及青春期评估方法的性别特异性有关。昼夜节律分析表明晨尿检测对女性更具临床价值，而男性最佳检测时间仍需进一步探索。尽管存在青春期分期间的浓度重叠，尿LH:FSH比值能有效区分前青春期与青春期状态，为群体研究提供标准化检测方案。

结论

尿LH:FSH比值升高与女性自我报告的青春期发育进展显著相关，是一种有效的非侵入性生物标志物，特别适用于大规模流行病学研究。建议采用晨尿样本和肌酐校正以优化检测准确性，未来研究需进一步探索男性最佳检测策略和种族特异性参考范围。