等级性癌症的同胞式合作与后生动物多细胞性及真社会性的平行演化：从 Warburg 效应的监管作用到肿瘤社会性互动的新视角

本综述创新性地提出等级性癌症（hierarchical cancer）与后生动物多细胞性（metazoan multicellularity）及真社会性（eusociality）在“同胞式合作组织（FCO）”框架下具有深刻的结构相似性。文章系统引入“萌发性繁殖体（GR）”、“不育工型（SW）”及“剥削性复制（exploitative replication）”等跨系统概念，揭示了不对称复制/繁殖在维持高度合作中的核心作用，并大胆提出Warburg效应可能作为一种抑制“超肿瘤（hypertumour）”的监管机制（policing），为理解癌症的社会性进化及开发靶向肿瘤合作的新型临床策略提供了全新视角。

　　

II. 定义跨系统概念

(1) 萌发性繁殖体与不育工型

为阐明不同同胞式合作组织（FCOs）之间的类比，研究首先界定了一套可同时适用于真社会性（Eusociality）、后生动物多细胞性（Metazoan multicellularity）和等级性癌症（Hierarchical cancer）的概念与术语。与由不相关实体相互作用的互利或平等主义合作不同，同胞式合作的特征是高亲缘关系。此外，这里假设FCO涉及生殖劳动分工。在此类FCO中，单个或有限部分的繁殖者垄断了建立新FCO的能力，这被称为萌发性繁殖力（germinating reproductivity）。真社会性蚁群的蚁后、后生动物的生殖细胞以及致瘤性癌症干细胞（CSCs）都属于这一类别，被称为萌发性繁殖体（GRs）。

FCO可根据不对称复制/繁殖的程度分为严格等级性、弱等级性和非等级性三类。一个关键标准是产生被剥夺了萌发性繁殖力的、不可逆不育的群体成员（称为不育工型，SWs）的能力。永久不育的真社会性工蚁是SWs的典型例子。体细胞（不包括原始干细胞）和不能转换自身及后代状态的大块肿瘤细胞（BTCs）也是SWs。因此，GRs能够不对称地产生SWs，这就赋予了组织明确的等级性（GR-SW二分法），称为严格等级性FCO。

GRs可进一步分为主导GRs、工型样GRs和储备GRs。主导GRs（如真社会性蚁后、致瘤性CSCs）主动产生所有类型的群体成员。工型样GRs（如某些真社会性工蚁、可分化的结直肠癌细胞）其萌发性繁殖力被暂时抑制，但仍保留该潜力。储备GRs（如真社会性雄蚁、生殖细胞、休眠的CSCs）则不主动产生群体成员或执行特定功能，仅作为繁殖的遗传信息储备。

(2) 萌发性繁殖力的分类

萌发性繁殖力可参照干性（stemness）的分类方法，分为分类性、倾向性、关系性和随机性等属性。萌发性繁殖力是二分的，如果FCO中存在被永久剥夺该能力的SWs，这是严格等级性FCO的特征。工型样GRs的萌发性繁殖力是暂时抑制的。如果其生产是不可逆不对称的（例如某些真社会性gamergates无法成为新后），则繁殖力是分类性的；如果其表达依赖于与其他群体成员的相互作用（例如消除蚁后促使工蚁繁殖），则是关系性的；如果依赖于组织环境或外部线索（例如体细胞转分化为生殖细胞），则是倾向性的；如果存在独立于相互作用的随机状态转换（例如乳腺癌细胞的状态转换），则是随机性的。

构成性萌发性繁殖力定义为不存在工型样GRs。由于生殖劳动分工是同胞式合作的定义特征，构成性萌发性繁殖力要求存在SWs（二分且构成性）。GRs和SWs并不重叠，它们通过（潜在的）永久保存其谱系的能力来区分。某些自我更新的SWs（如造血干细胞）可以产生其他SWs，被称为再生性SWs，但其谱系并非永久持续。

可以设想一个广义的魏斯曼屏障（generalised Weismann barrier）来划分GRs和SWs。致瘤性CSCs、生殖细胞和真社会性蚁后都应包含在FCO的种系谱系中。此外，能够转分化为生殖细胞的体细胞也应被视为该类别的一部分，因为它们具有建立新FCO的能力。

(3) 剥削性复制

在某些情况下，即使没有不对称复制/繁殖（如在非等级性FCO和平等主义合作群体中），高度合作也能维持。在这些群体中，合作可以通过奖励或惩罚（基于学习或选择）来强化。

根据亲缘选择（kin selection），膜翅目昆虫工蚁因单倍二倍体而产生的高亲缘关系曾被认为是真社会性的驱动力。然而，多重交配的真社会性蚁后产生的工蚁平均亲缘关系较低，这一反例可以通过假设蚁后多雄交配是在 irreversible sterile eusocial worker caste 出现之后进化而来的，从而与亲缘选择调和。虽然亲缘选择显然是真社会性的重要贡献者，但某些方面仅凭亲缘选择无法全面解释。

作为一种维持FCO合作的机制，研究提出了“剥削性复制”（exploitative replication）的概念，即主导GRs不对称地产生增殖有限、天生顺从的后代。例如，真社会性蚁后产生对后信息素敏感、 predisposed to obey 的工蚁；后生动物通过Wnt、Notch和Hedgehog等信号通路实现不对称细胞复制和谱系规范；癌症干细胞（CSCs）产生支持其的、分化的大块肿瘤细胞（BTCs）。剥削性复制与基于奖励或惩罚的强制（enforcement）不同，它强调的是通过垄断和不对称繁殖来产生顺从的后代。

剥削性复制作为一种不对称复制/繁殖的结果，可以与亲缘选择非排他地共同促进更高程度的合作。由于它意味着不对称繁殖，因此仅适用于严格或弱等级性FCO。

III. 社会结构中的类比

(1) 关于真社会性与癌症中选择层次的辩论

真社会性中诸如不育工蚁自我牺牲的显著特征引发了关于其进化起源的持续辩论，特别是关于基于汉密尔顿规则的基因层次解释是否足够，或者是否需要引入群体层次选择。另一方面，癌细胞社会进化的研究日益受到关注。虽然癌细胞相对于多细胞生物是背叛者，但分泌促进其他癌细胞生存和生长的昂贵物质可以被解释为癌细胞之间的合作。与各种体细胞和真社会性工蚁类似，等级性癌症中的细胞扮演不同的角色（例如领导者、追随者、癌症干细胞）。特别是，癌症干细胞（CSCs）能够自我更新和致瘤，并产生包括非致瘤性大块肿瘤细胞（BTCs）在内的多种癌细胞。

用于解释真社会性的概念框架已被应用于癌症动力学。一种观点认为，癌症代表了细胞层次和生物体层次利益之间的冲突，一些研究者采用了为真社会性开发的多层次选择框架。正如真社会性工蚁为了群体的稳定而抑制自己的繁殖，可以解释为正常体细胞为了生物体的利益而放弃增殖。

(2) 同胞式合作的出现

地球上最早的生命出现在至少34.2亿年前，第一个动物（后生动物）可能进化于6-8亿年前，而复杂的真社会性大约出现在6000万年前。因此，生命实现后生动物多细胞性和真社会性花费了数十亿年。相比之下，等级性肿瘤在宿主生物的生命周期内出现。

向后生动物多细胞性和真社会性的主要同胞转变与等级性肿瘤的同胞式合作不同，前者涉及在其谱系中前所未有的新组织机制的出现。为了实现向后生动物多细胞性的转变，单细胞生物需要进化出用于不对称复制的遗传工具包和调节细胞行为的细胞间信号通路。Wnt等通路的进化是此类先决条件的显著例子。真社会性的出现同样需要不对称繁殖和行为调节的分子机制。

相反，肿瘤代表了从后生动物多细胞性的调控中逃脱，而不是建立一个新的、更高层次的同胞式合作。由于多细胞后生动物中已经存在不对称复制和细胞调控的遗传工具包，这些过程的突变调整可以使等级性肿瘤实现同胞式合作。例如，正常的乳腺细胞和乳腺癌细胞都存在状态转换。干性、调控信号通路和裙带合作是等级性癌症以及后生动物多细胞生物的特征。总结来说，以不对称复制/繁殖和行为调节为特征的后生动物多细胞性和真社会性的同胞式合作必须是从头产生的。相比之下，等级性肿瘤的合作利用了后生动物多细胞性中预先存在的遗传工具包。因此，肿瘤细胞之间复杂的合作可以在宿主生物的生命周期内相对容易地出现。

FCO的持续 succession 依赖于栖息地的可用性。虽然某些类型的肿瘤可以垂直传播（例如通过水螅出芽）或水平传播（例如塔斯马尼亚恶魔的面部肿瘤病），但大多数癌症会随着宿主生物的死亡而消亡。这种谱系连续性的限制引发了关于将进化框架应用于癌症动力学的“进化死胡同”的质疑。然而，研究提出，进化解释仍然有效，理由是地球上的所有生物谱系最终也都是有限的，受限于地球的可居住性。正如物种形成、灭绝或物种间竞争等重大进化事件在栖息地可用时发生一样，肿瘤可以在宿主生命周期内出现并快速进化，因此将社会进化原理应用于肿瘤是合理的。

(3) 建立新的同胞式合作组织

所有后生动物多细胞生物都可以繁殖，无论是通过受精合子还是未受精卵（孤雌生殖）。此外，一些动物可以通过分裂其身体（断裂、二分裂或出芽）进行无性繁殖。大多数裂殖或出芽动物拥有成体多能原始干细胞，具有种系多能性程序（GMP）的特征。除了众所周知的涡虫成干细胞和水螅间质干细胞外，类似的GMP表达成体多能细胞也存在于包括海绵、海星、环节动物、无腔动物和海葵在内的裂殖动物中。然而，拥有成体原始干细胞并不能保证通过断裂进行无性繁殖。

类似于后生动物单元发育，许多真社会性物种的单个蚁后可以建立一个蚁群。虽然多个蚁后可以共同建立蚁群并产卵，但蚁群通常经历单后状态。与后生动物的裂殖或出芽类似，一些真社会性物种可以通过分裂或出芽建立新蚁群，这对于由gamergates维持的无后物种来说是唯一的方式。

关于癌症，尽管可能存在多个细胞起源，但通常认为癌症起源于具有干性的单个起源细胞。转移是由单个（单克隆转移）或少数几个（多克隆转移）细胞的播种介导的，这些细胞很可能是癌症干细胞（CSCs）。表征后生动物多细胞性萌发性繁殖力的GMP似乎也是癌症干细胞（CSCs）的标志物。

(4) 高亲缘关系作为等级性同胞合作的驱动因素与乘客

以汉密尔顿规则为代表的亲缘选择已成功用于解释非真社会性动物的社会行为。对真社会性膜翅目昆虫的全面系统发育分析表明，确保后代高亲缘关系的祖先一夫一妻制可能促进了向真社会性的转变。这是一个令人信服的范式，因为祖先独居动物的亲缘识别和相应的裙带行为会促进高亲缘关系群体成员之间的合作。

看似与亲缘选择矛盾的是，即使由于膜翅目蚁后的多雄交配导致亲缘关系低至0.3，真社会性也能维持。然而，假设蚁后多雄交配是在 irreversible sterile eusocial worker caste 形成之后进化而来的，那么弱亲缘关系群体的真社会性与亲缘选择是兼容的。这一论点假设了繁殖垄断和不对称繁殖——这是本文提出的剥削性复制的先决条件。在剥削性复制的框架内，可以解释为：一旦建立，剥削性复制就足以维持真社会性，而不管亲缘关系如何。因此，亲缘选择促进了真社会性的出现，而剥削性复制则用于稳定它。

从理论上讲，如果群体中的主导个体能够有效地强制或执行其他成员，群体内的高度合作就可以维持。剥削性复制的概念化侧重于少数GRs不对称地产生具有天生合作倾向的后代。因此，剥削性复制可以区别于平等主义合作的强制（缺乏不对称繁殖/复制）。

假设剥削性复制是同胞式合作的主要驱动力，那么群体成员之间的系谱距离相应地很短，因为少数个体产生了大多数群体成员。因此，群体成员之间的高亲缘关系可能是剥削性复制所必需的繁殖垄断的副产品。这一论点为即使在亲缘关系低的情况下真社会性的维持提供了另一种解释。剥削性复制通过繁殖垄断产生天生顺从的后代，通常与高亲缘关系相关，但蚁后的多重交配可能降低工蚁之间的亲缘关系。在这种情况下，主要是繁殖的垄断和不对称性支撑了同胞式合作，而不是亲缘关系本身。虽然基于高亲缘关系的亲缘选择是真社会性进化的合理且可能的机制，但从理论上讲，一旦剥削性复制通过任何方式建立起来，从多配生物中出现真社会性并非不可想象。

研究提出了亲缘选择与剥削性复制相互强化的进化轨迹。假设一个生物体获得了产生繁殖力降低的顺从后代的能力，其社会行为仍然受到亲缘关系的影响。繁殖垄断在顺从后代的帮助下执行喂养和群体保护任务，将提高群体内亲缘关系，因为所有后代都是母系兄弟姐妹。反过来，这种提高的亲缘关系将加强群体成员之间的合作，因为他们倾向于与近亲合作。因此，这种原始的亲代操纵形式一旦建立，将强化与亲缘关系相关的合作。作为合作巩固的结果，更复杂的亲代操纵形式可以被选择 for。亚社会性群体可能是这一走向真社会性轨迹的一个例子。

本文对剥削性复制的强调并不意味着亲缘选择在真社会性中作用微不足道。许多实证研究表明亲缘选择是真社会性进化和维持的关键因素。相反，研究提出剥削性复制与亲缘选择结合可能是维持真社会性的一个因素，特别是在平均亲缘关系较低时。

(5) 同胞式合作中的背叛者

在主导GRs或再生性SWs生产新成员的过程中，可能会通过突变产生背叛者。这些背叛者自私地增殖，不遵守FCO的 regulation。当背叛者出现时，不同形式的监管（policing）会抑制其增殖。

后生动物多细胞性的背叛者是癌细胞，它们不遵循与生长或凋亡相关的生物体信号。在剥削性复制的框架下，癌症的返祖理论可以解释为从调控中逃脱。由于增殖的精细调控是后生动物多细胞性的一个关键特征，这种控制的丧失使癌症类似于缺乏这种调控的微生物。然而，等级性癌症与微生物之间的显著区别在于，前者通过信号通路（如Notch）调控群体成员的行为，而这些通路在后者中不存在。

在真社会性中，工蚁通常被禁止繁殖，并致力于为蚁后和群体工作。真社会性中的背叛者是产卵（繁殖）工蚁，它们规避蚁后的调控。与癌症的返祖理论类似，这种蚁后调控的丧失促进了工蚁的繁殖，重现了它们祖先的独居状态。

在癌症中，尽管某些致癌突变赋予自主生长信号，但产生特定的可扩散因子（如白细胞介素11）对于肿瘤进展是必要的。此外，癌细胞可以产生多种生长因子，建立有利的肿瘤微环境，从而使邻近的癌细胞受益。由于它们的可扩散性，多种癌症生长因子容易受到被称为超肿瘤（hypertumours）的背叛者的利用，这些背叛者避免生产成本，同时受益于邻近癌细胞（合作者）分泌的因子。

需要注意的是，接受后代大块肿瘤细胞单向帮助的癌症干细胞（CSCs）不符合超肿瘤的条件，因为这种帮助代表了剥削性复制。根据同样的原则，产卵工蚁被认为是背叛者，而不是产卵蚁后。

由于存在多种肿瘤合作的可扩散介质，超肿瘤的类型也会相应变化。例如，假设肿瘤亚群X只产生促进血管生成（angiogenesis）的血管内皮生长因子（VEGF），并拥有癌症生长因子A的受体。另一个相邻的肿瘤亚群Y只产生生长因子A，并拥有相应的自分泌受体。就VEGF而言，亚群Y将是亚群X的超肿瘤，因为它从血管生成中受益而不生产VEGF。另一方面，就生长因子A而言，亚群X是亚群Y的超肿瘤。一个实证例子是乳腺癌的基底亚克隆利用管腔细胞产生的Wnt1，这使得基底亚克隆就Wnt1而言成为超肿瘤。然而，可以推测基底亚克隆必须以某种方式使管腔亚克隆受益，因为管腔亚克隆单独的致瘤性有限。这种互利共生意味着异质性肿瘤亚群之间的相互作用可能是多维的。

IV. 肿瘤合作中的背叛与监管

(1) Warburg效应作为一种可能的监管机制

Warburg效应在癌症中广泛存在，是正电子发射断层扫描（PET）的关键诊断标志物。由于糖酵解不需要氧气来产生ATP，Warburg效应可能是对缺氧的不可避免的适应。乳酸是Warburg效应的副产品，建立了一个酸化的肿瘤微环境，可能促进肿瘤侵袭和免疫逃避。Warburg效应的多种代谢副产品可被邻近的肿瘤细胞利用用于快速增殖。

然而，在氧合（氧气充足）环境中，依赖Warburg效应会带来ATP产量减少的机会成本。糖酵解每分子葡萄糖仅产生2个ATP分子，而线粒体中的氧化磷酸化可产生约30个额外的ATP分子。由于细胞内酸度阻碍代谢过程，糖酵解诱导的酸中毒对癌细胞本身是有害的。因此，癌细胞利用多种耗能的转运蛋白或交换剂来减轻细胞内酸度，抑制这些蛋白会破坏癌细胞增殖。考虑到这些权衡，Warburg效应可以用公共物品动力学来解释。

一项体外实验表明，负责生长因子产生的单个基因的功能缺失突变足以产生超肿瘤品系。因此，结合癌症的基因组不稳定性，我们可以预期超肿瘤会在癌症集群中自发出现。癌症干细胞（CSCs）中的超肿瘤诱导突变对肿瘤合作更为关键，因为突变的CSCs会持续产生超肿瘤。

扩散性如何影响利用可扩散因子的背叛者的适应度，已通过使用铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的体外实验得到清晰证明。该实验中的合作者是铁载体（siderophores）的生产者，而背叛者可以利用它们不生产的铁载体。通过改变培养基的琼脂浓度，随着铁载体扩散受阻，背叛者的适应度下降。

酸中毒会干扰多种蛋白质生长因子和受体（如IGF-2和VEGF）的扩散和配体结合。由于生长因子的扩散介导了从合作者到背叛者的转移，通过阻碍这种扩散，可以抑制邻近合作肿瘤的超肿瘤所获得的利益。因此，除了适应性措施外，研究提出Warburg效应作为癌症集群中一种可能的监管机制，以抑制背叛者超肿瘤的生长。致癌过程中细胞外基质硬度的增加也可能通过隔离多种生长因子干扰扩散而充当监管机制。

(2) 独立生长刺激作为一种可能的监管机制

虽然用于血管生成的VEGF和受体刺激的癌症生长因子都会扩散并提高邻近肿瘤细胞的适应度，但存在一个本质区别：后者的作用可以被自主信号替代。肿瘤细胞分泌的VEGF诱导血管形成，为肿瘤提供氧气和营养。尽管存在VEGF生产成本，但建立适宜肿瘤微环境的好处不可避免地与邻近肿瘤细胞共享，即使它们不产生VEGF。

另一方面，受体刺激的生长因子（如EGF）通过与其细胞表面上的同源受体（本例中为EGF受体，EGFR）结合来激活细胞增殖信号。各种癌症中EGFR及其同源配体的过度生产是一个常见特征。生长因子受体的某些致癌突变可以允许以不依赖配体的方式自主传输生长信号。具体来说，EGFR中的突变可以使其在没有暴露于EGF的情况下组成型激活。除了受体介导的信号传导外，致癌增殖信号还可以由下游细胞内信号通路（如KRAS突变）的突变以组成型方式启动。

PC9是一种人类肺腺癌细胞系，具有突变型EGFR，该受体是组成型活性的，但仍对EGF有反应。虽然PC9对靶向EGFR的抗癌药物吉非替尼敏感，但持续体外应用吉非替尼6个月产生了一个吉非替尼耐药的PC9品系。推测从EGFR依赖到KRAS依赖的致癌信号传导转变赋予了吉非替尼耐药性。换句话说，KRAS突变可以赋予自我维持的致癌增殖信号，减少对配体和受体的依赖。

由于源自EGFR的生长信号比源自突变KRAS的信号更有效，单型吉非替尼敏感的PC9品系（依赖EGFR突变）的生长速率高于实验衍生的吉非替尼耐药品系。此外，考虑到耐药品系的生长速率与其种群密度和敏感品系的比例呈正相关，推测耐药品系也受到EGF浓度的影响，与亲本PC9品系的情况类似。

假设一个大块肿瘤细胞集群分泌对其有响应的癌症生长因子。产生生长因子的基因发生功能缺失突变会将肿瘤转化为超肿瘤。随着集群中超肿瘤比例的增加，生产生长因子的合作肿瘤细胞获得的生长收益相对于生产成本减少。在这种情况下，自主生长刺激（如KRAS突变或组成型不依赖配体的受体信号传导）而不是依赖生长因子将成为最优策略。因此，存在一种正选择压力，促使被非分泌性超肿瘤包围的合作肿瘤细胞转向依赖自主生长信号，即使它弱于生长因子介导的信号传导。这种从合作性生长因子生产策略向自我维持增殖的转变因此可能代表了另一种监管形式，因为它抑制了超肿瘤的生长。

当超肿瘤由于自身扩张或分泌性癌细胞数量减少而经历生长因子暴露减少时，它们的最优策略同样将是依赖自我维持的增殖信号传导。这种情况已在利用Wnt1的乳腺癌中得到记载。根据突变配置的不同，乳腺癌的基底亚克隆可以利用管腔亚克隆产生的Wnt1。鉴于其低Wnt1表达，就Wnt1而言，基底亚克隆是管腔亚克隆的超肿瘤。当暴露于Wnt1减少时，基底亚克隆偶尔可以通过激活其下游通路的突变来恢复Wnt1依赖的致癌信号传导。因此，公共物品的撤回促进了超肿瘤向自我激活肿瘤的转变。

(3) 氧性超肿瘤的可行性

对超肿瘤的理论和实验研究主要集中于增殖刺激或血管生成促进物质，如VEGF、白细胞介素6（IL-6）或IGF-2。此外，受粘细菌膜融合的启发，提出了融合性超肿瘤的概念，其通过细胞融合利用其他癌细胞产生的细胞器。

与生长因子类似，由Warburg效应（产乳酸的糖酵解）介导的酸中毒对生产者来说是昂贵的，但对配备酸挤出转运蛋白、赋予耐酸性的邻近癌细胞有益。值得注意的是，肿瘤集群中存在代谢异质性和可塑性，其中某些部分的肿瘤细胞依赖线粒体介导的氧化磷酸化。此类“氧性”肿瘤细胞利用来自表现Warburg效应的糖酵解肿瘤细胞的乳酸来产生ATP，这一过程被称为代谢共生。一种类似形式的代谢供给，即糖酵解癌症相关成纤维细胞产生能量丰富的副产品，为氧化性癌细胞提供燃料，被称为反向Warburg效应。

考虑到Warburg效应对邻近肿瘤的利他影响，结合肿瘤内代谢策略的异质性和可塑性，我们可以推测存在持续进行氧化磷酸化以产生ATP，同时受益于邻近肿瘤进行Warburg效应的超肿瘤。这样的氧性超肿瘤将比周围的糖酵解肿瘤细胞具有更高的适应度，因为其ATP产量更高，并且受益于糖酵解建立的保护性酸化微环境。通过基因工程引入类似依赖其他肿瘤癌症生长因子的非分泌性超肿瘤，可能促进癌症集群的自体消退。一旦引入，随着氧性超肿瘤比例的增加，肿瘤微环境的酸度将降低，导致治疗敏感性。这可能代表了另一种可行的自体细胞背叛策略。

然而，氧性超肿瘤的发展存在若干限制。首先，进行氧化磷酸化的肿瘤细胞对癌症相关成纤维细胞施加氧化应激，诱导反向Warburg效应。因此，即使所有肿瘤细胞都进行氧化磷酸化，它们也可以通过反向Warburg效应利用酸性肿瘤微环境。这种代谢耦合已在多种癌症中发现，包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。其次，氧性超肿瘤在缺氧环境中无法进行氧化磷酸化。此外，正如第III.5节所解释的，受益于其后代Warburg效应的氧性癌症干细胞（CSCs）不是超肿瘤，因为这是剥削性复制的结果。

可以通过破坏缺氧诱导通路（如HIF1A）对患者肿瘤细胞进行基因工程改造，使其完全依赖氧化磷酸化，从而将其转化为氧性超肿瘤。为保证其生存，氧性超肿瘤必须位于肿瘤集群的氧合区域。为了使使用氧性超肿瘤的自体细胞背叛在临床上有效，应防止癌症相关成纤维细胞中的反向Warburg效应（代谢耦合）。

V. 结论

(1) 关于癌症等级制的最新发现使我们能够在后生动物多细胞性、真社会性和等级性癌症之间进行类比，尽管社会互动的细节可能不尽相同。

(2) 基于此类比，提出了“剥削性复制”的概念，其特征是通过垄断和不对称复制/繁殖来产生繁殖力有限的顺从后代，作为维持同胞式合作组织中合作的一种策略。

(3) 剥削性复制解释了即使在亲缘关系较低时真社会性的维持，表明高亲缘关系在某种程度上可能是真社会性的“乘客”而非“司机”。

(4) Warburg效应和向自我刺激致癌信号传导的转变可能是一种抑制背叛者超肿瘤的监管策略。

(5) 可能存在一种类型的超肿瘤，其采用氧化磷酸化，同时受益于邻近糖酵解肿瘤细胞提供的酸性肿瘤微环境。