多适应症荟萃分析在卫生技术评估中的应用：一项基于模拟研究的模型性能评估

《Research Synthesis Methods》：Methods of multi-indication meta-analysis for health technology assessment: A simulation study

本研究针对贝伐珠单抗等多适应症药物在卫生技术评估(HTA)中常被单一评估、忽略跨适应症证据的问题，通过模拟研究系统评估了单变量(混合与非混合)和双变量(替代)多适应症荟萃分析方法的性能。结果表明，单变量方法可在不增加偏倚的情况下有效降低不确定性，而混合模型并未显著提升性能，双变量替代模型在特定条件下(如目标适应症无OS数据且存在离群适应症)展现出纠正偏倚的潜力。该研究为HTA决策中更有效地整合跨适应症证据提供了方法学依据。

　　

在肿瘤治疗领域，一个日益显著的趋势是，像贝伐珠单抗这样的药物被批准用于多种不同的癌症适应症。然而，在决定这些药物是否物有所值的卫生技术评估(HTA)中，评估过程通常被分割成一个个独立的“孤岛”。评估者往往只关注于某个特定的“目标”适应症，而将药物在其他适应症中积累的大量临床证据排除在外。这种“单打独斗”的评估方式，不仅可能浪费了宝贵的证据资源，也可能因为证据不足而增加决策的不确定性，从而影响患者及时获得有效治疗。

为了打破这种“信息孤岛”，研究人员开始探索一种名为“多适应症荟萃分析”的方法。这种方法的核心思想是，在评估某个药物在特定适应症中的效果时，如果其他适应症的证据具有参考价值，就可以将这些证据“借”过来，共同进行分析，从而得出更稳健、更精确的结论。然而，如何“借”得合理、有效，避免引入错误的结论，是该方法面临的核心挑战。目前，存在多种统计模型来实现这种跨适应症的证据整合，例如，有的模型假设所有适应症的治疗效果完全相同，有的则假设它们来自一个共同的分布，还有更复杂的模型试图自动识别哪些适应症可以“借”，哪些不能。

为了回答“哪种方法更好”这一关键问题，David Glynn及其团队在《Research Synthesis Methods》上发表了一项重要的模拟研究。他们通过计算机模拟生成了大量符合真实世界特征的临床试验数据，系统性地比较了不同多适应症荟萃分析方法的性能，为HTA决策者选择最合适的证据合成方法提供了科学依据。

关键技术方法

本研究主要采用模拟研究的方法，通过计算机生成数据来评估不同统计模型的性能。研究团队首先建立了一个多状态疾病进展模型(MSM)作为数据生成机制(DGM)，该模型能够模拟患者从无进展、疾病进展到死亡的过程，从而生成符合真实世界特征的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)数据。基于此，研究人员模拟了不同证据规模、不同异质性水平以及存在离群适应症等多种场景下的多适应症数据集。随后，研究团队将多种单变量(包括独立参数IP、共同参数CP、随机参数RP以及混合模型MCIP和MRIP)和双变量(替代)荟萃分析模型应用于这些模拟数据，并评估了这些模型在预测目标适应症OS效果方面的表现，主要评估指标包括偏倚、覆盖率和经验标准误。

研究结果

单变量(非混合)模型的表现

在目标适应症有OS数据的情况下，研究人员首先评估了六种单变量非混合模型(IP、CP、RP，每种模型又分为假设研究间异质性参数独立或共同两种变体)。结果显示，在没有离群适应症的情况下，所有模型均表现出较低的偏倚。其中，共同参数(CP)模型在异质性较低时能够有效降低不确定性，但在异质性较高时会出现过度自信(覆盖不足)的问题；而随机参数(RP)模型在异质性较高时表现更好，能够提供更准确的置信区间。当存在离群适应症时，IP模型因不借用信息而保持无偏，而CP和RP模型则会出现不同程度的偏倚，其中RP模型的偏倚相对较小，因为它通过“收缩”效应给予目标适应症自身数据更大的权重。

单变量混合模型的探索性分析

为了检验更复杂的模型是否能更好地处理离群适应症，研究人员进一步评估了混合模型(MCIP和MRIP)。结果显示，混合随机和独立参数(MRIP)模型的表现与其非混合的RP模型相似，并未显著改善偏倚。而混合共同和独立参数(MCIP)模型仅在特定条件下(如存在极端离群适应症、证据基础较大且异质性较高)才能比CP模型更好地纠正偏倚。总体而言，混合模型并未展现出超越非混合模型的明显优势。

双变量(替代)模型的探索性分析

在理想条件下，研究人员还评估了双变量替代模型。结果显示，当目标适应症有OS数据时，双变量模型在纠正偏倚方面与单变量模型表现相当，但在降低不确定性方面优势有限。然而，在两种关键场景下，双变量模型展现出独特价值：一是当目标适应症本身是离群值时，双变量模型能够有效纠正单变量模型产生的偏倚；二是在目标适应症完全没有OS数据的情况下，双变量模型是唯一能够提供无偏估计的方法。

研究结论与讨论

本研究通过一项全面的模拟研究，系统评估了多适应症荟萃分析在卫生技术评估(HTA)中的应用价值。研究结论明确指出，对于典型的HTA背景，单变量多适应症方法(如CP和RP模型)是简单而有效的工具，能够在目标适应症有OS数据的情况下，有效降低决策的不确定性，且不会引入显著的偏倚。相比之下，更复杂的混合模型并未带来性能上的显著提升，因此不推荐在HTA实践中常规使用。

双变量替代模型虽然在特定场景下(如目标适应症无OS数据或目标适应症本身是离群值)展现出纠正偏倚的潜力，但其在降低不确定性方面的优势有限，且模型更为复杂。因此，其应用价值需要在更现实的条件下进行进一步研究。

该研究强调，多适应症荟萃分析并非简单的“拿来主义”，其成功应用高度依赖于临床判断。评估者需要审慎判断不同适应症之间证据共享的合理性，例如，考虑不同适应症的标准治疗、肿瘤基因组特征等因素的差异。未来研究应进一步探索如何将临床专家的判断定量地整合到统计模型中，以支持更稳健的HTA决策。