双相情感障碍患者全基因组甲基化生物标志物与生物学衰老：锂治疗反应的关联研究

本研究针对双相情感障碍（BD）患者锂治疗反应差异及加速衰老机制，开展了全基因组DNA甲基化谱与转录组年龄分析。研究发现BD患者存在191个差异甲基化位点（DMP）和8个差异甲基化区域（DMR），且与突触功能通路显著相关；同时通过GrimAge、GrimAge2和DunedinPACE时钟证实BD患者存在表观遗传年龄加速，但未发现锂反应组间显著差异。该研究为BD的分子机制和精准治疗提供了新的表观遗传学证据。

双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种致残率高的复发性精神疾病，全球患病率超过1%，不仅是年轻人残疾的主要原因之一，更与预期寿命缩短10-20年密切相关。这种疾病最令人困扰的特征之一是患者会表现出加速衰老的迹象，包括端粒缩短、线粒体DNA拷贝数异常以及表观遗传年龄增加等分子层面的改变。尽管锂盐（lithium）是BD长期治疗的一线药物，具有预防复发和抗自杀的独特功效，但仅约三分之一患者对其表现出良好反应。当前临床预测指标存在时间依赖性和可变性等局限，因此寻找稳定、可靠的生物标志物成为改善BD诊疗和推动精准精神病学的关键突破口。

在此背景下，由Claudia Pisanu和Alessio Squassina共同领导的研究团队在《European Psychiatry》上发表了一项创新性研究，通过整合表观基因组和转录组技术，深入探索BD患者的甲基化特征、生物学衰老指标与锂治疗反应之间的关联。该研究不仅揭示了BD特异性的甲基化模式，还为理解该疾病的加速衰老机制提供了多维度证据。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：研究纳入64例BD患者（含33例锂应答者和31例非应答者）和32名非精神病对照，利用Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0芯片进行全基因组DNA甲基化分析；使用Alda量表（Retrospective Criteria of Long-Term Treatment Response in Research Subjects with Bipolar Disorder）严格评估锂反应；通过DNA甲基化年龄计算平台（DNA Methylation Age Calculator）估算五种表观遗传时钟（Horvath1、Hannum、PhenoAge、GrimAge、GrimAge2）的年龄加速值及DunedinPACE衰老速度指标；此外，在扩展样本（93例BD和56例对照）中开展批量RNA测序（bulk RNA sequencing），并利用RNAAgeCalc方法计算转录组年龄加速。

Association between whole-blood methylation profiles and BD or lithium response

研究人员首先在全血样本中识别到191个差异甲基化位点（DMPs）和8个差异甲基化区域（DMRs），这些位点在与突触功能相关的通路上显著富集，特别是“突触后密度”（Postsynaptic Density，OR=6.81, p=0.001）和“突触后神经递质受体内吞调控”（Regulation of Postsynaptic Neurotransmitter Receptor Endocytosis，OR=15.7, p=0.01）等SynGO术语。这些发现提示BD的发病机制可能与突触信号传导和神经可塑性密切相关。上游调控分析进一步发现，青蒿素（artemisinin）及其衍生物双氢青蒿素可调控部分差异甲基化基因（如CDK2、HIF1A和MDM2），为抗炎和抗抑郁药物的再利用提供了线索。虽然锂应答组与非应答组之间未出现经多重检验校正的显著DMP，但多个既往报道基因（如EIF2B5、ABI2、ALK等）显示出名义显著性，表明表观遗传机制可能参与锂的治疗反应。

Differences in epigenetic age acceleration

通过比较五种表观遗传时钟，研究发现BD患者在GrimAge（U=551, p=0.0009）和GrimAge2（U=477, p=9.0E-05）上表现出显著更高的表观遗传年龄加速，且这种差异在调整性别、年龄和体重指数（BMI）后仍然显著。DunedinPACE分析进一步显示BD组的衰老速度更快（t=3.01, p=0.003）。尽管锂应答者在所有表观遗传时钟上均显示出更低的年龄加速值（其中PhenoAge时钟接近显著：t=1.97, p=0.053），但组间差异未达到统计学意义。这一结果暗示锂盐可能具有一定的抗衰老保护作用，但仍需更大样本验证。

Differences in transcriptional age acceleration

本研究首次在BD中引入转录组年龄（transcriptional age）分析，发现其与 chronological age 显著相关（r=0.60, p=0.001），然而BD患者与对照之间、以及锂应答与非应答组之间均未出现显著差异。这表明表观遗传年龄与转录组年龄在评估生物学衰老时可能提供互补而非重叠的信息。

研究结论与讨论部分强调，该工作从表观遗传层面揭示了BD患者存在的全基因组甲基化改变，这些改变集中出现在与突触功能、免疫调节和细胞周期相关的基因上。更重要的是，通过 GrimAge、GrimAge2 和 DunedinPACE 等多种指标，研究一致证实BD患者存在加速衰老现象，这为理解该疾病高共病率和早亡现象提供了分子依据。尽管锂治疗反应相关的甲基化标志物未达显著阈值，但趋势性发现表明表观遗传机制可能参与锂的长期疗效。研究的局限性包括样本来源于欧洲人群、使用外周血而非脑组织进行分子分析，但通过BECon工具验证发现部分DMPs具有较高的脑-血液相关性，提示其潜在的中枢神经机制。未来研究可结合诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元模型，进一步验证已识别标志物在脑中的功能。

总之，这项研究不仅深化了对BD表观遗传架构和衰老生物学的理解，还为开发新的诊断工具和治疗策略——包括药物再利用（如青蒿素）和精准医学方法——提供了重要理论依据。