CALLY指数与肾结石风险的负相关性：基于NHANES 2007–2010的横断面研究

本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）大数据，首次揭示炎症-营养-免疫综合指标CALLY指数（CRP-白蛋白-淋巴细胞）与肾结石风险呈显著负相关。高水平CALLY指数人群的肾结石风险降低27.3%，非线性关联分析进一步验证其保护作用。该指标为肾结石的早期筛查和预防提供了新型生物标志物。

　　

Abstract

肾结石是日益流行的健康问题，其发生发展与炎症、营养和免疫功能密切相关。C反应蛋白（CRP）-白蛋白-淋巴细胞（CALLY）指数作为综合反映炎症状态（CRP）、营养状况（白蛋白）和免疫功能（淋巴细胞）的指标，在多种癌症中已显示预后价值，但其与肾结石形成的关联尚未明确。本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2007–2010周期数据，旨在探讨CALLY指数与肾结石风险之间的关联。

1. Introduction

肾结石是由无机盐晶体与生物分子在肾组织或尿路中积聚形成的病变。美国肾结石患病率从1976–1980年的3.2%攀升至2007–2010年的8.8%，全球也呈现类似上升趋势。肾结石具有高复发特性，约35%–50%患者在首次发作后5年内复发，近半数在10年内发生第二次发作，且常伴随肾功能进行性下降。该疾病给公共卫生系统带来沉重负担，2000年美国每年肾结石医疗支出超过20亿美元，预计2030年将翻倍。症状性肾结石患者还面临慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病风险增加。

结石形成受饮食模式、遗传易感性、系统性疾病（如代谢综合征、冠状动脉疾病和CKD）、药物使用和体力活动等多因素影响。炎症是结石发病的关键驱动因素。C反应蛋白（CRP）作为系统性炎症的临床标志物，与肾结石风险升高持续相关。营养状态同样起关键作用，动物蛋白摄入增加结石风险，而植物蛋白具有保护作用。白蛋白作为营养状态生物标志物也显示预防效应。免疫功能进一步影响结石易感性，实验研究表明结石患者肾组织中炎症、免疫和补体激活通路上调。淋巴细胞尤其重要，中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和系统免疫炎症指数（SII）等复合指标已应用于结石研究。

CALLY指数作为新兴生物标志物，在结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和食管癌等多种恶性肿瘤中显示预后价值，并在心血管疾病（如心肌梗死和冠状动脉疾病）中具有相关性。然而，其在肾结石疾病中的作用证据仍然缺乏。

2. Materials and Methods

2.1. Study Population

本研究使用NHANES 2007–2010周期数据，初始样本20,686人。应用排除标准后（缺失肾结石结局数据、缺失CALLY指数组分数据、协变量信息不全），最终纳入10,562名参与者。使用多重插补法处理缺失协变量数据。

2.2. Data Collection and Definition

CALLY指数计算公式为： albumin × lymphocyte count / CRP 。肾结石状态通过自我报告问卷确定。潜在混杂因素包括人口统计学因素（性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、贫困收入比PIR、体重指数BMI）、医学史（高血压、糖尿病、冠心病、心衰、癌症）和生活方式（吸烟、饮酒）。实验室指标包括尿肌酐、血尿素氮、血钙、血肌酐、血磷、尿酸、白细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数。

2.3. Statistical Analysis

应用调查权重考虑NHANES的分层多阶段抽样设计。连续变量以加权均值±标准差表示，分类变量以加权频率和百分比表示。组间比较采用加权t检验和卡方检验。使用加权多变量逻辑回归评估CALLY指数与肾结石的关联，分别将CALLY指数作为连续变量和四分位数进行分析。构建三个模型：粗模型（无调整）、模型1（调整性别、年龄、种族、教育）和模型2（进一步调整婚姻、PIR、高血压、糖尿病、冠心病、心衰、癌症、吸烟、饮酒、BMI）。应用限制性立方样条（RCS）分析非线性关系。基于14个临床指标进行亚组分析，交互作用通过添加乘积项并采用FDR方法校正。

3. Results

3.1. Participant Characteristics

研究人群加权平均年龄46.74岁（SD=16.62），男性占48.2%。总体加权平均CALLY指数为11.97（SD=21.31）。有肾结石史者CALLY指数均值（9.12, SD=14.23）显著低于无结石者（12.25, SD=21.86）。957人（8.9%）报告有肾结石史。与无结石者相比，结石患者更可能是男性、年龄较大、非西班牙裔白人和有伴侣者，高血压、糖尿病、心衰、冠心病和癌症患病率更高。生活方式方面，结石组既往吸烟者更常见，重度饮酒者较少，BMI更高。实验室检查显示结石组尿肌酐、血尿素氮、血肌酐、尿酸、白细胞、单核细胞和中性粒细胞水平升高，而白蛋白和磷水平降低。

3.2. Association of CALLY Index and Kidney Stones

多变量逻辑回归显示CALLY指数与肾结石风险呈显著负相关。连续变量分析在模型2中OR=0.995（p=0.086），未达统计学显著性。分类分析中，最高四分位数组比最低四分位数组肾结石风险降低27.3%（OR=0.727, 95% CI: 0.582–0.907, p=0.030），显示剂量依赖的保护效应。RCS分析进一步证实非线性负相关关系（非线性p<0.001）。

3.3. Subgroup Analysis

亚组分析显示CALLY指数对肾结石的保护作用在男性、年龄≤60岁、非西班牙裔白人、高中以下或以上学历、PIR≤3.5、无高血压、无糖尿病、无心衰、无冠心病、无癌症、从不吸烟和既往吸烟、不饮酒和轻度饮酒、正常BMI人群中尤为显著。所有亚组均未发现显著交互作用（FDR>0.05），表明CALLY指数对肾结石风险的影响不受这些临床指标调节。

4. Discussion

本研究首次利用NHANES数据库开展横断面分析，揭示CALLY指数与肾结石发生呈显著负相关。多变量逻辑回归显示当CALLY指数作为分类变量时，第三和第四分位数 consistently 显示风险显著降低，且存在明显下降趋势。RCS分析证实非线性负相关关系。亚组分析表明这种负相关性在各分层群体中普遍一致。

当前CALLY指数研究主要集中于肿瘤领域，但其在非肿瘤疾病中的适用性尚未充分探索。本研究首次探讨CALLY指数在肾结石中的相关性，为未来研究该指数在非肿瘤条件中的作用提供了重要临床启示。类似研究也发现CALLY指数与心肾综合征风险负相关，与ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心脏事件（MACE）风险降低相关，并与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后较差预后相关。

炎症是肾结石形成的关键因素，涉及活性氧物种产生、炎症小体激活和炎症级联分子上调等多个过程。巨噬细胞发挥核心作用：促炎M1巨噬细胞激活与结石形成相关，而抗炎M2巨噬细胞似乎抑制这一过程。CRP是公认的炎症生物标志物，在炎症部位水平急剧上升。高中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）与肾结石患病率和结石通过次数增加相关，表明中性粒细胞升高和淋巴细胞减少与更高结石风险相关，这与本研究淋巴细胞计数具有保护作用的发现一致。

膳食蛋白质摄入与肾结石风险存在复杂关联。非乳动物蛋白与男性风险适度增加相关，而乳蛋白对年轻女性具有保护作用。白蛋白作为最丰富的尿蛋白之一，在体外作为草酸钙晶体的有效成核剂，主要促进二水草酸钙晶体形成，而一水晶体（大多数草酸钙结石的核心成分）在其缺失时形成。这些发现表明血清白蛋白可能通过 favoring 二水合物形成来稳定尿结晶，从而对结石形成产生保护作用。

CALLY指数协同反映炎症（CRP）、营养（白蛋白）和免疫（淋巴细胞）——均与结石发病机制相关。CRP升高促进氧化应激和炎症小体激活，促进晶体聚集。低白蛋白减少Tamm–Horsfall糖蛋白等抑制性蛋白，削弱抗结晶防御。淋巴细胞减少反映免疫监视受损，允许炎症级联促进结石生长。因此，CALLY指数可能捕获共同增加结石易感性的三重失调。

5. Conclusion

本研究利用NHANES数据证明CALLY指数与肾结石发病率呈负相关。由于其临床可及性，CALLY指数可能成为早期识别肾结石风险个体的有价值工具，从而 potentially 减轻相关医疗负担。