基于地衣芽孢杆菌的功能性益生菌饮料通过调节肠道微生物群与宿主转录组抵抗高脂饮食诱导的小鼠肥胖

本研究针对肥胖及其相关代谢紊乱问题，探讨了一种基于地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）的非乳制品益生菌饮料在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中的干预效果。通过21周的动物实验，结合生理指标、组织病理、肠道菌群16S rRNA测序和肝脏转录组（RNA-seq）分析，研究发现该饮料可显著减轻体重增长、改善葡萄糖耐受性、降低胆固醇，并部分恢复肠道菌群Firmicutes/Bacteroidetes比值，下调肝脏干扰素和抗原呈递通路，上调组织修复与脂代谢相关基因。该研究表明该益生菌饮料具有通过肠-器官轴调节恢复代谢平衡的潜力，为肥胖防治提供了新的非乳制品功能饮品策略。

　　

在全球范围内，肥胖已成为一种常见的慢性代谢性疾病，据世界卫生组织统计，已有超过6.5亿成年人受其影响。肥胖不仅表现为体重异常增加和体脂积聚，更伴随一系列健康问题，如胰岛素抵抗、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）以及心血管疾病等。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物群（Gut Microbiota）在能量代谢、免疫调节和系统炎症中扮演着关键角色。饮食是影响肠道菌群构成的主要因素，高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）尤其容易导致肠道菌群失调（Dysbiosis），进一步加剧肥胖及相关代谢异常。

尽管传统的益生菌干预（如乳酸杆菌和双歧杆菌）在调节肠道健康方面显示出一定效果，但基于芽孢杆菌属（Bacillus）尤其是地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）的非乳制品益生菌制剂在肥胖管理中的长期作用和机制尚未被充分探索。地衣芽孢杆菌作为一种革兰氏阳性、产孢细菌，具有耐热、耐酸和耐胆汁的特性，非常适合于口服递送。此外，市场上对功能性饮料的需求不断增长，这类饮料通常富含益生菌、益生元和生物活性成分，可作为微生物定向治疗的新形式。然而，关于长期摄入此类饮料在肥胖背景下的整体生理、微生物和分子反应的研究仍较为有限。

为此，本研究旨在评估一种含有微胶囊化地衣芽孢杆菌的稳定益生菌饮料，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，对肠道菌群组成、代谢指标及宿主肝脏转录组的长期影响。该研究通过多组学方法全面解析了饮料的保护效应和相关机制，为开发针对肥胖及相关代谢疾病的新型营养干预策略提供了理论依据。相关成果发表在《Journal of Functional Foods》上。

本研究主要采用了以下关键技术方法：使用C57BL/6雄性小鼠构建高脂饮食肥胖模型，进行为期21周的饮食干预和生理指标监测；通过16S rRNA测序分析粪便微生物群的组成和多样性；利用RNA-seq技术进行肝脏转录组测序与差异基因表达分析；采用组织病理学方法（H&E染色）评估肝脏、肾脏、脾脏等器官的形态结构；并借助全自动生化分析仪检测血清中肝功能、肾功能、血糖和血脂等相关指标。

3.1. 益生菌饮料对高脂饮食小鼠体重、器官重量和脂肪积累的影响

研究显示，高脂饮食组小鼠从第4周起体重显著增加，而补充益生菌饮料的HFD组（HFD + BEV）自第5周起体重增长显著减缓。至第21周，HFD + BEV组小鼠体重接近正常对照组，远低于未干预的HFD组。器官重量分析发现，HFD组肝脏重量明显增加，而HFD + BEV组肝脏重量显著降低，甚至低于正常对照组，表明饮料对肝脏肥大具有保护作用。此外，HFD组内脏脂肪积累显著增多，HFD + BEV组脂肪积累减少，心脏、肾脏和肺的重量也因饮料干预而趋于正常化。

3.2. 益生菌饮料对高脂饮食小鼠葡萄糖耐受性、生化指标和炎症相关参数的影响

在肝脏和胆汁酸代谢方面，HFD组小鼠丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，HFD + BEV组虽酶活略高但未见肝脏脂肪变性，提示可能存在肝脏重塑或代谢激活。胆汁酸（BA）浓度在HFD组中最低，HFD + BEV组有所恢复，表明饮料可能改善了胆汁代谢。肾脏功能方面，HFD组血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平上升，但组织学显示HFD + BEV组肾脏结构保存较好，仅见局部坏死，说明饮料具有一定的肾脏保护效应。口服葡萄糖耐受试验（GTT）显示，HFD组小鼠糖耐量受损，而HFD + BEV组在实验终点时血糖曲线下面积显著改善，同时总胆固醇（CHOL）水平也明显下降。

3.3. 益生菌饮料对高脂饮食小鼠组织损伤和器官病理学的影响

组织学分析表明，HFD组肝脏出现重度大泡性脂肪变性，肾脏显示缺血性肾小管坏死，脾脏则存在髓外造血现象。相比之下，HFD + BEV组肝脏未见脂肪变性，仅见轻度炎症；肾脏仅有局灶性坏死，脾脏结构基本正常且髓外造血消失。这些结果说明，地衣芽孢杆菌饮料有效减轻了HFD引起的多器官损伤，具有明显的组织保护作用。

3.4. 益生菌饮料对高脂饮食小鼠粪便微生物群的影响

16S rRNA测序结果显示，HFD组微生物多样性（Shannon指数）显著降低，而HFD + BEV组多样性明显恢复。微生物群落结构分析表明，HFD组中Firmicutes/Bacteroidetes比值升高，HFD + BEV组该比值部分恢复正常。在属、种水平上，HFD组富集了如Taurinivorans muris和Thomasclavelia ramosa等与炎症和脂肪吸收相关的菌种，而HFD + BEV组则促进了Odoribacter splanchnicus和Bacteroides caecimuris等具有抗炎和代谢调节作用的菌群生长。

3.5. 益生菌饮料对基因表达与代谢的影响

肝脏转录组分析发现，HFD与对照组相比有116个差异表达基因（DEGs），主要富集于抗原呈递和干扰素反应等免疫通路。而HFD与HFD + BEV比较出现502个DEGs，这些基因多与细胞外基质组织、上皮修复和血管生成相关。HFD + BEV与对照组比较则有913个DEGs，显著富集于胆固醇生物合成、核苷代谢和脂质代谢过程。这些结果提示，地衣芽孢杆菌饮料可能通过调控组织修复和脂代谢相关基因表达，发挥抗肥胖和代谢保护作用。

本研究通过多维度分析表明，地衣芽孢杆菌益生菌饮料能够显著缓解高脂饮食诱导的肥胖及其相关代谢异常。其在减少体重和脂肪积累、改善糖脂代谢、保护器官结构和功能、调节肠道菌群多样性以及调控宿主基因表达方面均表现出积极效果。从机制上讲，饮料可能通过增强短链脂肪酸（SCFA）生产、促进胆汁酸代谢、减轻炎症反应以及激活组织修复与脂质代谢通路，系统性改善肥胖相关的生理紊乱。

该研究的发现不仅深化了对地衣芽孢杆菌益生作用机制的理解，也为开发基于非乳制品的功能性饮料提供了重要实验依据。未来研究可进一步探索其在不同性别、更长干预时间以及临床人群中的效果，并深入揭示微生物-宿主互作在分子层面的详细机制。总之，这项研究为营养干预肥胖及相关代谢疾病提供了新思路，具有重要的科学价值和应用前景。