综述：橙皮苷阻断胃炎-胃癌级联反应：多通路调控与机制

本综述系统阐述了天然黄酮类化合物橙皮苷（Hsd）在阻断Correa's cascade（胃炎-胃癌演变过程）中的多步骤、多通路调控作用。文章详细分析了Hsd通过靶向Drp1、ERK/Nrf2、IL-10、HIF-1α、TNF、COX、NF-κB等信号通路，在胃炎阶段抑制幽门螺杆菌（Hp）感染、减轻氧化应激（OS）和炎症反应，在胃癌阶段调控MAPK、PI3K/Akt、Bcl-2、ANGPT-TIE等通路诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成和转移。Hsd展现出多表型调控优势和良好的临床转化潜力，为胃癌防治提供了新的多靶点天然药物策略。

　　

1. 引言

胃癌（GC）是全球发病率第五的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。Correa's cascade是肠型胃癌发展的经典模型，始于慢性炎症，经历胃黏膜萎缩、肠上皮化生（IM）、异型增生（Dys），最终演变为胃癌。幽门螺杆菌（Hp）感染是主要风险因素，其毒力因子如细胞毒素相关蛋白A（CagA）和空泡毒素A（VacA）可激活炎症反应、诱导氧化损伤。当前胃癌治疗手段包括手术、化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂，但存在毒性大、耐药性强、成本高等局限。天然产物因其生物活性强、来源广泛成为研究热点，橙皮苷（Hsd）作为柑橘类水果中的主要生物活性成分，展现出抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多重功效。

2. 黏膜进展与信号调控

Correa's cascade分为三个阶段：慢性胃黏膜炎症、胃癌前病变（GPL）和胃癌。慢性炎症阶段以单核细胞和中性粒细胞浸润为特征；GPL阶段表现为黏膜变薄、腺体消失和胃小凹形成；最终阶段涉及上皮细胞核异型、腺体结构紊乱和癌变。Hp感染通过激活ROS、NF-κB等通路促进炎症和氧化应激，Ras/MEK/ERK通路调控肠化生进程，β-连环蛋白核转位激活致癌通路。上皮-间质转化（EMT）加速癌细胞迁移和凋亡逃逸，MAPK/ERK、PI3K/Akt、NF-κB等通路与炎症因子（如TNF-α、IL-10）相互作用，共同塑造肿瘤微环境。

3. 第一阶段：Hsd治疗胃黏膜炎症

3.1. 靶向Drp信号通路

线粒体动力相关蛋白1（Drp1）参与线粒体代谢和氧化应激调控。Hsd通过抑制Drp1和微管相关蛋白轻链3（LC3）表达、上调p62，减轻线粒体自噬，维持线粒体形态和功能，改善胃动力。

3.2. 靶向ERK/Nrf2信号通路

Hsd通过激活ERK/Nrf2通路，上调抗氧化酶（SOD、CAT、GSH）表达，抑制脂质过氧化产物（MDA、MPO），清除自由基，减轻乙醇、应激等诱导的胃黏膜氧化损伤。

3.3. 靶向IL-10信号通路

Hsd下调IL-10表达，减轻巨噬细胞线粒体损伤和代谢功能障碍，维持上皮完整性，缓解应激性胃损伤和乙醇诱导的黏膜屏障破坏。

3.4. 靶向HIF-1α信号通路

在胃缺血/再灌注损伤模型中，Hsd抑制HIF-1α表达及其对血管内皮生长因子（VEGF）的转录激活，减轻炎症反应和黏膜损伤。

3.5. 靶向TNF信号通路

Hsd降低TNF-α水平，抑制白细胞黏附和炎症因子释放，协同下调COX-2、iNOS、NF-κB等蛋白，缓解乙醇诱导的胃炎症。

3.6. 靶向COX信号通路

Hsd在高浓度时抑制COX-2表达和前列腺素E₂（PGE₂）产生，发挥抗炎作用；低浓度时可能促进炎症反应，呈现双相调控特征。

3.7. 靶向NF-κB信号通路

Hsd下调p65和FOXO1表达，上调沉默信息调节因子（Sirt-1），抑制NF-κB活化及炎症介质释放，减轻乙醇诱导的胃损伤。

4. 第三阶段：Hsd挽救胃癌

4.1. 靶向MAPK信号通路

Hsd升高ROS水平，抑制p-ERK、激活p-JNK和p-p38，促进线粒体凋亡，抑制肿瘤细胞生长。与Eg5抑制剂联用可阻断ERK1/2通路，抑制VEGF表达和血管生成。

4.2. 靶向PI3K/Akt信号通路

Hsd激活PI3K/Akt通路，上调自噬相关蛋白（Beclin1、LC3-II、ATG5），逆转上皮-间质转化（EMT），抑制波形蛋白和增殖细胞核抗原（PCNA）表达，抑制肿瘤增殖。

4.3. 靶向Bcl-2信号通路

Hsd上调促凋亡蛋白（Bax、cleaved Caspase-3、PARP），下调抗凋亡蛋白Bcl-2，打破Bad/Bcl-2平衡，激活线粒体凋亡通路。

4.4. 靶向ANGPT-TIE信号通路

Hsd下调血管生成素2（ANGPT2）表达，抑制Eg5抑制剂诱导的血管生成，阻断ANGPT-TIE信号通路，抑制肿瘤血管形成。

5. 关键考量

5.1. Hsd对Hp的抑制作用

Hsd抑制脲酶活性，破坏Hp细胞膜完整性，引起氨基酸泄漏和细菌形态改变。与克拉霉素联用可增强抗菌效果，提高抑制率。

5.2. 信号交互：多通路协同

Hsd通过Toll样受体、IL-6/JAK/STAT等通路交叉调控，在胃炎阶段协同抑制NF-κB、TNF、COX-2通路，在胃癌阶段调控MAPK和Bcl-2通路诱导凋亡。

5.3. Hsd治疗胃癌的优势：多步骤作用与多表型调控

Hsd在炎症阶段促进溃疡愈合、抗氧化、抗炎；在癌症阶段诱导凋亡、抑制增殖、迁移、EMT和血管生成，优于二甲双胍和他汀类药物。

5.4. Hsd的安全性与药代动力学

Hsd口服LD₅₀为4837.5 mg/kg，临床剂量高达1000 mg/天时耐受良好。但其水溶性差、肠吸收低、半衰期短（约6小时）。通过固体分散体、纳米纤维、脂质纳米粒等剂型优化可提高生物利用度。

5.5. Hsd的临床转化潜力：多领域验证与未来挑战

临床研究显示Hsd对代谢综合征、高血压、心肌梗死等疾病有改善内皮功能、抗氧化、抗炎作用。但针对胃病变的临床数据仍缺乏，长期疗效和胃组织靶向性需进一步研究。

6. 结论

Hsd通过多通路调控Correa's cascade，在胃炎阶段抑制Hp、减轻OS和炎症，在胃癌阶段诱导凋亡、抑制血管生成和转移。其多靶点、多表型作用机制和良好安全性展现出临床潜力。当前研究仍缺乏GPL阶段数据和直接临床证据，需进一步探索Hsd在逆转癌前病变和预防胃癌中的应用。值得注意的是，胃癌可能起源于组织驻留干细胞，Correa模型或过于简化，这为干预策略提供了新方向。