Omega-3多不饱和脂肪酸摄入与白内障风险的关联：基于横断面调查与孟德尔随机化分析的因果证据与机制探索

为解决Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)与白内障风险关联不一致的问题，研究人员开展了一项结合NHANES横断面分析与孟德尔随机化(MR)的多维研究。结果显示，Omega-3 PUFAs摄入与白内障风险呈负相关(调整后OR=0.74,95%CI:0.57–0.97)，MR分析证实其因果保护效应(IVW OR=0.92,95%CI:0.86–0.99)。研究还通过多组学分析揭示了脂质代谢、氧化应激与炎症相关通路机制，为膳食干预白内障提供了高级别证据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，白内障作为导致视力障碍和失明的主要原因之一，其疾病负担日益加重。世界卫生组织报告显示，全球有超过9400万人受白内障影响，且过去二十年中白内障病例数增加了29.7%。这种疾病不仅给患者个人带来生活质量的下降和认知功能衰退，还造成了巨大的社会经济负担。因此，寻找有效延缓白内障发生发展的策略，对提高老年人健康水平和减轻医疗支出具有重要意义。

近年来，饮食和营养摄入在白内障预防研究中受到广泛关注，特别是多不饱和脂肪酸(PUFAs)这类人体无法自行合成、必须通过膳食获取的必需营养素。其中，Omega-3 PUFAs主要存在于鱼类和鱼油中，是地中海饮食的关键组成部分，也常作为膳食补充剂服用。主要类型包括α-亚麻酸(ALA; C18:3n-3)、二十碳五烯酸(EPA; C20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA; C22:6n-3)。

尽管有研究表明Omega-3 PUFAs在预防多种眼部疾病如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性、青光眼和干眼综合征方面发挥重要作用，但关于其与白内障风险关联的研究结果却存在不一致性。有些研究报道ALA摄入与晶状体密度变化呈正相关，甚至高ALA和亚油酸摄入会增加白内障风险；而其他大型观察性研究如护士健康研究和蓝山眼研究发现，较高的Omega-3 PUFAs摄入与降低的白内障风险或白内障手术率相关。这种不一致的结果使得Omega-3 PUFAs摄入与白内障易感性之间的因果关系仍不明确。

为解决这一科学问题，发表在《Journal of Functional Foods》上的研究采用了一种多维分析框架，整合流行病学和基因组学方法，系统地探讨了Omega-3 PUFAs与白内障发病机制之间的关系。研究设计包含三个连续组成部分：基于美国国家健康与营养检查调查(NHANES)2003-2008年数据的横断面分析、利用全基因组关联研究(GWAS)摘要统计数据进行两样本孟德尔随机化(MR)分析以推断因果关系，以及结合摘要数据为基础的孟德尔随机化(SMR)与功能注释的转录组范围整合基因组学，以识别多效性基因和通路。

研究人员首先对NHANES数据中11,452名成年人进行了分析，发现白内障患者(平均年龄75.2±9.2岁)显著比对照组(49.9±17.4岁)年长，且具有不同的社会人口学和临床特征。白内障病例表现出较低的社会经济地位、较高的女性患病率、非西班牙裔白人的较多代表性，以及教育程度较低的特点。行为和临床差异包括酒精消费减少、吸烟率增加和糖尿病率加倍。

多变量回归模型显示，Omega-3 PUFA摄入与白内障风险之间存在剂量依赖性的负相关关系。ALA摄入的最高三分位数在未调整分析中 confer 58%的风险降低(OR 0.42, 95% CI 0.32–0.55)，在经过完全调整后仍然持续(OR 0.70, 95% CI 0.54–0.92)。EPA表现出类似的保护效应(OR 0.76, 95% CI 0.62–0.93)，而DHA关联在协变量调整后减弱至无效。总Omega-3 PUFA摄入表现出非线性风险降低，在男性、非西班牙裔白人和教育水平较高的个体中效果更为明显。

为验证观察性研究的结果并建立因果关系，研究人员采用了孟德尔随机化分析方法。经过严格质量控制后，选择了46个与Omega-3 PUFA代谢强烈相关的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量(IVs)。MR分析结果显示，Omega-3 PUFAs对白内障风险具有因果保护效应。逆方差加权(IVW)分析表明，每基因预测单位Omega-3 PUFA水平增加与8%的风险降低相关(OR 0.92, 95% CI 0.86–0.99)。敏感性分析证实了结果的稳健性：未检测到水平多效性(MR-Egger截距P=0.989)或异质性(Cochran's Q P=0.992)。加权中位数(OR 0.96, 95% CI 0.86–1.06)和MR-Egger(OR 0.95, 95% CI 0.86–0.99)估计在方向上一致，留一法分析确认没有单个SNP驱动这种关联。

通过转录组范围的SMR整合白内障GWAS和血液cis-eQTL数据，研究人员揭示了10个将Omega-3 PUFA代谢与白内障发病机制联系起来的多效性基因。功能注释显示这些基因在脂质稳态(FDR=5.41×10^-8)和氧化应激通路(FDR=4.38×10^-5)中富集。基因本体(GO)分析强调脂质生物合成调控(FDR=1.45×10^-5)和细胞内运输(FDR=3.11×10^-3)是关键机制。蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析揭示了一个密集互连的模块(20个节点，67条边)。

研究结果表明，Omega-3 PUFAs可能通过多种机制降低白内障风险：抑制Rac1和Cdc42 GTPase表达，抑制晶状体上皮细胞增殖、迁移和上皮-间质转化；稳定IκBα以抑制NF-κB介导的炎症并调节Nrf2抗氧化通路，减轻晶状体内的氧化应激和炎症损伤；调节HLA-DPA1表达以调节免疫炎症反应；抑制p38/ERK/JNK磷酸化，减弱MAPK信号激活并减少氧化应激和晶状体上皮细胞凋亡；调节SREBP-1表达和增强LDL受体活性以改善全身脂质代谢；上调SLC27A1脂肪酸转运蛋白表达，促进Omega-3 PUFA摄取并放大上述保护效应。

这项研究系统性地结合了观察性研究和遗传分析，探讨了Omega-3 PUFAs这一重要脂质营养素对白内障发展的预防作用。研究发现不仅阐明了Omega-3 PUFAs与白内障发病机制之间的关系及涉及的机制，还为使用脂质进行膳食干预以预防和管理白内障提供了信息。研究的优势在于采用了多维分析方法，包括大规模观察性研究和孟德尔随机化分析，相互验证结果，增强了结论的可靠性。同时，通过多组学分析揭示了潜在的作用机制，为后续深入研究提供了方向。

然而，研究也存在一些局限性。由于GWAS和NHANES数据的限制，分析主要集中于欧洲人群，可能限制了结果的普遍适用性。虽然尽可能多地纳入了NHANES参与者，但横断面样本量相对有限，可能引入偏倚。此外，自我报告的白内障诊断可能存在回忆偏倚。尽管已采取预防措施，但不能完全排除残留的水平多效性——这是MR研究中常见的限制。值得注意的是，MR估计的是终身暴露效应，Omega-3 PUFA补充在白内障预防中的时机仍不明确。最后，SNPs解释的有限方差和GWAS样本量可能降低统计效能。

总之，这项研究提供了收敛证据表明Omega-3 PUFA摄入可能降低白内障风险，并强调了这种关联背后的推定分子机制。这些发现不仅有助于理解Omega-3 PUFAs在白内障预防中的作用，还为制定基于证据的白内障预防膳食指南提供了重要科学依据。随着全球老龄化进程加速和白内障手术资源分布不均，保持营养均衡的饮食可能成为降低白内障风险的实用且经济有效的策略。未来研究应该纳入更多样化的人群，使用更大的GWAS数据集，进一步验证和扩展这些发现。