艾拉环素治疗呼吸科肺炎患者的真实世界疗效与安全性：一项多中心回顾性研究

《Journal of Global Antimicrobial Resistance》：The efficacy and safety of eravacycline in the treatment of patients with pneumonia in respiratory departments: a real-world multicenter retrospective study

本研究针对多重耐药(MDR)病原体肺炎治疗困境，通过多中心回顾性分析113例呼吸科患者数据，证实艾拉环素(ERV)对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌等MDR病原体具有87.6%临床有效率与85.8%微生物清除率，为呼吸科耐药菌感染提供了新型有效治疗方案。

　　

在全球公共卫生领域，抗菌药物耐药性(AMR)正持续构成严峻挑战。据系统分析显示，2019年全球约有495万死亡病例与细菌耐药相关，其中127万人直接死于耐药菌感染。特别是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)等革兰阴性耐药菌，已成为迫在眉睫的公共卫生威胁。面对这一困境，呼吸科感染的治疗仍高度依赖具有显著毒性风险的传统抗生素（如多粘菌素或氨基糖苷类），亟需开发新型抗菌药物以应对当前临床挑战和不断演变的耐药机制。

在此背景下，新型氟环素类抗生素艾拉环素(Eravacycline, ERV)应运而生。该药物通过克服常见四环素类外排泵和核糖体保护机制介导的耐药性，对多种多重耐药(MDR)病原体展现出强大活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科、产AmpC酶肠杆菌科以及碳青霉烯类耐药菌株。2018年，ERV获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人复杂性腹腔感染(cIAI)。虽然体外研究显示ERV对肺炎常见病原体如肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌具有良好活性，但呼吸科领域的临床数据仍较为缺乏。

为填补这一研究空白，由中国医学科学院北京协和医院检验科罗政宇、刘正印等研究人员开展了一项真实世界多中心回顾性研究，评估ERV在呼吸科患者中的临床应用效果与安全性。该研究近期发表在《Journal of Global Antimicrobial Resistance》期刊上。

研究团队通过国家卫健委下属药物临床应用与耐药评价专家委员会项目，收集了2023年9月至2024年9月期间全国21个省份113例接受ERV治疗的呼吸科成人患者数据。研究采用多中心观察性设计，纳入标准包括：年龄≥18岁危重患者、ERV治疗≥3天、呼吸科住院患者及30天随访期。肺炎诊断严格遵循美国感染病学会(IDSA)医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)指南标准，由感染病或肺病专家确认。

研究主要采用临床疗效评估、微生物学评价和药物敏感性测试等关键技术方法。临床疗效通过三层次客观评价（康复、显著改善和无效）进行评估；微生物学效果通过病原体清除情况判断；药物敏感性采用肉汤微量稀释法和/或纸片扩散法测定ERV对临床分离菌的最小抑菌浓度(MIC)。统计分析使用GraphPad Prism 8软件进行。

研究结果显示，在患者特征方面，113例患者平均年龄66.53±17.97岁，男性占比67.3%。慢性疾病分析显示肺部疾病是最常见合并症(70.8%)，其次为肾脏疾病(23.0%)和中枢神经系统疾病(20.4%)。45.1%患者接受机械通气，平均序贯器官衰竭评估(SOFA)评分为4.86±4.70，ERV平均治疗时长9.70±4.74天。

在感染类型与病原体抗菌敏感性方面，肺炎是最主要感染类型(86.7%)，其中HAP 54例，VAP 44例。92例提供微生物学检查结果的患者中，51例为鲍曼不动杆菌感染(48例单菌感染)，27例为肺炎克雷伯菌感染(26例单菌感染)。ERV对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌均表现出高度敏感性，分别为89.3%和100%。鲍曼不动杆菌对替加环素和粘菌素也保持高敏感性(91.9%和96.6%)，但对亚胺培南和美罗培南耐药严重(仅4%和12%敏感)。肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的敏感性(41.2%和75%)显著高于鲍曼不动杆菌。

在临床与微生物学结局方面，ERV治疗后第3天，白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)水平较治疗前显著降低(P<0.001)，SOFA评分也显著下降(P<0.05)。治疗结束时，总临床有效率达87.6%，其中20例康复，79例显著改善。肺炎患者中，88例(89.8%)达到有效结局，HAP和VAP患者有效率分别为94.4%和84.1%。鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染患者的临床有效率分别为90.2%和81.5%。微生物学有效率达85.8%，清除率和推定清除率分别为40.7%和39.8%。30天生存率为85.0%，仅2例(1.8%)报告不良反应(胃肠道反应和肝酶升高)。

在单病原体与混合感染治疗效果比较方面，92例微生物学检查患者中，87例(94.6%)为单病原体感染，5例(5.4%)为混合感染。单病原体感染组治疗结束时有效率达87.4%，混合感染组为80%。30天时，单病原体感染组康复率升至43.2%。单病原体病例死亡率为8.0%，混合感染为20.0%。

在ERV单药与联合治疗比较方面，治疗结束时，联合治疗组(73例)和单药治疗组(40例)的临床有效率分别为87.7%和87.5%，无效率分别为6.8%和0%。至第30天，两组临床有效率保持稳定(联合治疗83.5%；单药治疗87.5%)。微生物学有效率相当(联合治疗86.3%；单药治疗85.0%)。实验室检查结果显示，除中性粒细胞计数外，WBC计数、中性粒细胞比例、CRP、PCT水平和SOFA评分两组间无显著差异。

研究结论与讨论部分强调，这是首项全面评估ERV在呼吸科住院患者中疗效的国际研究。ERV在呼吸科患者再治疗中表现出良好的治疗效果，临床治愈率87.6%，微生物清除率85.8%，30天生存率88.5%，优于既往报道的74%生存率。ERV对MDR病原体，特别是碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌保持强大活性，使其成为抗菌药物耐药性肺炎管理中有价值的治疗选择。

值得注意的是，ERV治疗失败可能与不断演变的耐药机制有关，包括潜在异质性耐药发展。尽管当前敏感性率高，但已有报道发现ISAba1插入adeS与ERV耐药相关，中国碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌菌株中存在ERV异质性耐药，以及医院内传播携带tet(x3)、bla_NDM-1和bla_OXA-97耐药决定簇的ERV耐药鲍曼不动杆菌。

ERV对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌，特别是对61.3%的NDM产生型和66.7%的VIM产生型CRKP菌株表现出强效活性。然而，外排泵过表达介导的CRKP对ERV耐药已在临床中发现。尽管部分肺炎克雷伯菌菌株对亚胺培南、美罗培南、替加环素和粘菌素存在耐药，本研究所有测试分离株均对ERV完全敏感，这与良好的治疗结果相关。

本研究证实ERV单药与联合方案临床疗效相当，但协同潜力仍需进一步研究。已有研究发现ERV-多粘菌素B组合对碳青霉烯类耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌最有效(≥30%协同作用)，而ERV-头孢他啶和ERV-亚胺培南组合对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌表现出更优活性(≥50%协同作用)。然而，小鼠MDR鲍曼不动杆菌感染模型显示，尽管某些分离株在体外与ERV-亚胺培南组合存在协同作用，但并未转化为生存结果的改善。

安全性方面，113例治疗患者中仅2例出现不良反应(恶心呕吐和肝酶升高)，与既往报道一致(46例患者中1例出现不良反应)。但目前关于ERV安全性的证据仍不一致，大规模荟萃分析显示ERV治疗出现的不良事件显著高于标准治疗(OR=1.55，95%CI=1.21-1.99)，表明治疗决策中需要人群特异性风险分层。

综上所述，ERV在呼吸科展现出良好的临床应用前景，具有显著的临床治愈率和微生物清除率，以及良好的30天生存结果。其对MDR病原体(包括碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)的持续活性，使其成为耐药性肺炎管理中有价值的治疗替代方案。尽管具有良好的安全性特征，但新出现的耐药模式和不一致的协同效益强调需要谨慎使用和持续进行耐药监测。未来研究应优先优化给药策略、监测耐药演变和密切跟踪呼吸机使用模式，以维持ERV在呼吸护理中的临床疗效。