1-亚油酰甘油磷酸胆碱（1-LGPC）通过激活KEAP1-NRF2轴促进UCP1依赖性产热和线粒体呼吸以对抗肥胖

本研究针对肥胖患者中显著下降的1-亚油酰甘油磷酸胆碱（1-LGPC）展开机制探索，发现其通过激活KEAP1-NRF2信号轴，上调UCP1表达并增强线粒体呼吸与产热，从而有效缓解脂质积累。该研究为肥胖干预提供了新的脂质代谢靶点和潜在治疗策略。

　　

肥胖已成为全球性的健康挑战，它不仅影响外观，更会引发多种代谢性疾病，如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病。尽管科学家们一直在努力寻找对抗肥胖的有效策略，但肥胖的发病机制复杂，涉及能量摄入与消耗的失衡，尤其是脂肪的过度积累。近年来，代谢组学的发展为肥胖研究提供了新视角。一些研究发现，肥胖患者血液中的某些脂质代谢物水平会发生显著变化，其中，溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine, LPC）是一类具有生物活性的磷脂，但其在肥胖发生发展中的具体作用和机制尚不明确。

在这项发表于《Journal of Lipid Research》的研究中，研究人员聚焦于一种在肥胖患者外周血中显著下降的LPC物种——1-亚油酰甘油磷酸胆碱（1-Linoleoylglycerophosphocholine, 1-LGPC），并深入探索了其在脂质代谢和能量平衡中的调控作用及分子机制。

为开展本研究，作者团队首先招募了43名肥胖患者和23名健康对照，采集其外周血样本进行非靶向代谢组学分析，锁定1-LGPC为关键差异代谢物。随后，他们利用高脂饮食诱导的斑马鱼幼虫肥胖模型和人体脂肪细胞模型，通过脂质染色（Oil Red O和Nile Red）、细胞活力检测（CCK8法）、Western blot、实时定量PCR、免疫荧光、Seahorse能量代谢分析、转录组测序（RNA-Seq）和脂质组学分析等多种技术，系统评估了1-LGPC对脂质积累、线粒体功能及相关信号通路的影响。

研究结果显示：

1. Levels of the 1-LGPC metabolite are diminished in the peripheral blood of obese patients

通过非靶向代谢组学分析，研究发现肥胖患者外周血中1-LGPC水平显著降低，且其相对丰度与体重指数（BMI）、腰围、空腹血糖（FBS）、餐后2小时血糖和甘油三酯（TG）等肥胖相关指标呈显著负相关。ROC曲线分析显示，1-LGPC区分肥胖患者与健康对照的曲线下面积（AUC）为0.902，提示其作为肥胖生物标志物的潜力。

2. 1-LGPC treatment alleviates lipid accumulation in zebrafish larvae

在高脂饮食诱导的肥胖斑马鱼模型中，补充50μM的1-LGPC可显著减轻幼虫的脂质积累，Oil Red O和Nile Red染色均显示脂滴减少，表明1-LGPC具有抗肥胖效应。

3. 1-LGPC attenuates lipid accumulation by enhancing lipolysis and thermogenesis in human adipocytes

在人体脂肪细胞中，1-LGPC处理抑制了脂肪细胞分化和脂肪酸合成相关基因（如CEBPα、PPARγ、FASN和ACC）的表达，同时增强了脂解关键酶磷酸化激素敏感性脂肪酶（p-HSL）的蛋白水平。此外，1-LGPC显著上调了与产热和能量代谢相关的基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）和解偶联蛋白1（UCP1）。

4. 1-LGPC enhances mitochondrial respiration and thermogenesis by upregulating PGC1α and UCP1

MitoTracker染色和Seahorse分析表明，1-LGPC处理增强了脂肪细胞的线粒体质量和功能，表现为基础呼吸、ATP关联呼吸、质子漏、最大呼吸和备用呼吸容量均显著提升。同时，免疫荧光和Western blot证实UCP1和PGC1α蛋白表达上调，表明1-LGPC促进了线粒体呼吸和UCP1依赖性产热。

5. 1-LGPC promotes oxidative phosphorylation, ROS detoxification, and lipid remodeling

转录组分析发现，1-LGPC处理后，脂肪细胞中氧化磷酸化通路相关基因（如ATP6V0E2、COX7A1和NDUFA4L2）显著上调，而脂肪酸合成通路基因被抑制。此外，与活性氧（ROS）解毒相关的基因，如NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）和谷胱甘肽S-转移酶（GSTM5、GSTM3）等也被激活。脂质组学分析显示，1-LGPC被细胞摄取后，可水解为游离亚油酸（18:2）或再酰化为磷脂酰胆碱（PC），但其抗肥胖效应主要归因于1-LGPC本身而非其代谢产物。

6. 1-LGPC activates the KEAP1-NRF2 axis to treat obesity

机制上，1-LGPC通过与KEAP1蛋白结合，诱导其构象变化（增加反平行β折叠比例），从而解除其对核因子E2相关因子2（NRF2）的抑制作用，促进NRF2核转位，激活下游抗氧化和细胞保护基因（如NQO1、HMOX1）的表达。使用NRF2抑制剂布鲁萨托（brusatol）可逆转1-LGPC对UCP1的上调和对脂质积累的抑制作用，证实了KEAP1-NRF2轴在1-LGPC抗肥胖效应中的关键作用。

综上所述，本研究首次揭示1-LGPC通过激活KEAP1-NRF2信号轴，增强UCP1依赖性产热和线粒体呼吸，从而有效缓解肥胖相关的脂质积累。这些发现不仅深化了对LPC类脂质分子生理功能的理解，也为肥胖的干预提供了新的靶点和策略，尤其是基于1-LGPC的潜在治疗方法。尽管研究存在样本量有限和缺乏体内基因敲除验证等局限性，但其结果为开发针对代谢性疾病的新型脂质疗法奠定了重要基础。