综述：双刃剑：SARS-CoV-2如何促进肺癌发生——新型冠状病毒在肺癌形成中潜在致癌机制的探究

本综述系统探讨了SARS-CoV-2感染与肺癌发生发展的复杂关联，揭示了其通过慢性炎症、免疫失调（如细胞因子风暴）、氧化应激（ROS）、细胞衰老（SASP）、DNA损伤反应（DDR）紊乱及自噬调控异常等多重机制，可能促进肺癌发生或加速进展；尤其关注了病毒感染后肺纤维化作为癌前病变的桥梁作用，并强调了协同环境因素（如吸烟、空气污染）与遗传易感性的放大效应，为后疫情时代肿瘤防控策略提供了关键见解。

　　

再激活休眠癌细胞（DCCs）

研究表明，SARS-CoV-2感染可能唤醒处于休眠状态的播散性癌细胞（DCCs）。这些细胞原本潜伏在远端器官（如肺部）而不形成明显肿瘤，但病毒感染通过引发急性炎症反应（如中性粒细胞激活和细胞因子释放），破坏了维持休眠的微环境平衡，导致DCCs重新进入增殖周期，从而促进肿瘤复发或转移。

增加癌症幸存者的转移进展和死亡率

人群研究显示，COVID-19感染的癌症患者（尤其是缓解期患者）的癌症相关死亡风险近乎翻倍，且转移进展加速。这种风险在感染后第一年内最为显著，表明病毒感染可能通过系统性的免疫和炎症改变，推动了肿瘤的恶性演进。

COVID-19大流行对肺癌诊断和分期的冲击

疫情期间，医疗系统的中断导致早期肺癌（I/II期）诊断减少，而晚期（III/IV期）诊断比例上升。许多原本可早期发现的病例被延误，可能造成长期生存率下降。部分研究还观察到晚期肺癌诊断数量的反常增加，提示病毒感染可能加速了潜在肿瘤的进展。

SARS-CoV-2诱导肺癌发生的分子机制

尽管SARS-CoV-2不属于经典致癌病毒（其基因组不整合入宿主DNA），但它通过与宿主细胞的多重相互作用，营造了有利于恶性转化或肿瘤进展的微环境。

慢性炎症与细胞因子风暴

严重COVID-19患者中出现的细胞因子风暴（如IL-6、TNF-α、CRP过度释放）可导致持续炎症状态，进而促进肿瘤发生。例如，IL-6可通过激活JAK/STAT3信号通路推动细胞增殖、抑制凋亡，并促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤侵袭性。

活性氧（ROS）失调

病毒复制引起线粒体功能障碍，增加活性氧（ROS）生成，造成氧化应激和DNA损伤。这会激活低氧诱导因子（HIF-1α）等致癌通路，诱使基因组不稳定和突变积累。

免疫系统下调

SARS-CoV-2感染引起免疫应答紊乱，包括T细胞功能受损、NK细胞活性降低，以及调节性T细胞（Tregs）增多，从而削弱免疫监视功能，使异常细胞得以逃逸并形成肿瘤。

细胞衰老与衰老相关分泌表型（SASP）

病毒感染可诱导宿主细胞衰老。衰老细胞虽停止分裂，但通过分泌SASP因子（如IL-6、IL-8、MMPs）促进慢性炎症和组织重塑，间接刺激肿瘤生长和转移。

细胞周期与DNA损伤应答（DDR）扰动

病毒蛋白（如N蛋白）可诱导细胞周期停滞（如G0/G1期或S期），同时抑制关键DDR蛋白（如p53、ATM）的表达和功能，导致基因组不稳定性和突变累积，增加癌变风险。

代谢重编程与自噬失调

与癌细胞类似，病毒感染可重塑宿主细胞代谢，增强糖酵解和谷氨酰胺分解，以满足病毒复制需求。同时，病毒调控自噬过程，既利用自噬机制促进自身增殖，又破坏细胞稳态，可能加速肿瘤发展。

与肺纤维化的相互作用：通往癌症的桥梁？

高达三分之一的重症COVID-19患者会出现肺纤维化，这是一种已知的癌前病变。纤维化组织通过持续的组织重塑、细胞外基质硬化、低氧和EMT过程，创造有利于肿瘤发生的微环境。TGF-β等促纤维化因子同时也可促进肿瘤进展。

协同风险因素与遗传易感性的作用

吸烟、空气污染、职业暴露等传统肺癌风险因素可能与SARS-CoV-2感染产生协同效应，放大致癌潜力。例如，吸烟者ACE2受体表达上调，可能增加病毒易感性和感染严重程度；同时，遗传背景（如抑癌基因突变）也可进一步增加个体罹患肺癌的风险。

结论与未来方向

SARS-CoV-2通过多机制、多途径潜在推动肺癌发生与发展，其与宿主及环境因素之间的复杂互动构成了后疫情时代肿瘤防控的新挑战。未来需加强病毒致癌机制的深入研究，开发针对性生物标志物和预防策略，并对感染人群实施长期肿瘤监测。