综述：利什曼原虫表面分子：从毒力决定因子到治疗和疫苗靶点

本综述系统探讨了利什曼原虫表面分子（如GP63、LPG、KMP-11等）作为毒力因子在宿主细胞黏附、免疫逃逸和胞内生存中的核心作用，并深入分析其作为新型治疗靶点与疫苗开发方向的转化潜力，为抗利什曼病（NTDs）药物研发提供重要理论依据。

　　

INTRODUCTION

利什曼病是由利什曼原虫属原生动物引起的媒介传播性 neglected tropical diseases (NTDs)，主要通过感染单核吞噬细胞系统巨噬细胞的专性细胞内寄生虫引发。该病经感染的雌性白蛉叮咬传播，在全球热带和亚热带地区对脆弱人群造成显著健康负担，临床表现为皮肤、黏膜皮肤和内脏三种形式。尽管其全球影响重大，当前治疗选择有限且尚无获批的人用疫苗，现有药物还存在高毒性和治疗失败的问题，凸显了识别新治疗靶点的紧迫性。

SURFACE VIRULENCE FACTORS

利什曼原虫表面分子（如图1所示）通过介导宿主细胞黏附、免疫逃逸和胞内生存，在寄生虫毒力中发挥核心作用，同时也是药物发现和疫苗开发的有前景靶点。这些分子通过与Toll样受体（TLRs）和补体受体等宿主免疫分子互作，显著影响宿主-病原体相互作用。关键分子如主要表面金属蛋白酶GP63、脂磷酸聚糖（LPG）和动质体膜蛋白11（KMP-11）不仅承担重要生物学功能，还具备已验证的免疫原性，使其成为化疗和预防干预的双重潜力靶标。

Therapeutic Targeting of LeishmaniaSurface Molecules and Metabolic Pathways

针对利什曼病的治疗靶点探索聚焦于寄生虫特异性表面分子和必需代谢过程。这些靶点不仅贡献于毒力，还参与营养摄取、免疫逃逸和胞内生存。例如，GP通过裂解蛋白酪氨酸磷酸酶和受体调控宿主信号通路，抑制炎症小体激活，并作为药物设计的重点目标。LPG作为关键毒力因子，在白蛉载体和哺乳动物宿主中均起作用，其糖链结构可作为抑制剂设计的依据。其他表面分子如水解酶、转运蛋白和表面抗原（如PSA和HASPs）也通过参与免疫调节和营养吸收成为潜在靶点。针对这些分子的单克隆抗体、小分子抑制剂和疫苗策略正在开发中，以应对治疗耐药性和毒性挑战。

CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES

利什曼原虫表面结构代表了一个复杂的界面，介导了与昆虫载体和哺乳动物宿主的关键互作。本综述强调了LPG、GP63、HASPs、PSA、amastins、核苷酸酶和转运蛋白等分子决定因子，它们不仅促进寄生虫生存，还主动调节宿主应答和免疫逃逸策略。这些表面组分不仅是结构特征，更是动态的毒力效应器，其研究为开发新型治疗和疫苗策略提供了基础。未来研究需结合多组学方法、结构生物学和免疫学研究，以加速针对这些靶点的转化应用。

DECLARATION OF GENERATIVE AI AND AI-ASSISTED TECHNOLOGIES IN THE MANUSCRIPT PREPARATION PROCESS

论文准备过程中，作者使用ChatGPT进行语言编辑，之后对内容进行了审阅和必要修改，并对发表文章的内容承担全部责任。

CRediT authorship contribution statement

Ana Laura Dias Ramos: 原始草案撰写；Ana Clara Lunardi Yagi: 综述编辑、原始草案撰写与概念化；Natália Caroline Costa Coelho: 原始草案撰写；Graminha Márcia A. S.: 综述编辑、监督、资源、项目管理、资金获取与概念化；Angela Maria Arenas Velásquez: 综述编辑、原始草案撰写与监督；Túlio Custódio Reis: 综述编辑。

Declaration of Competing Interest

作者声明无已知竞争性财务利益或个人关系影响本研究。

ACKNOWLEDGMENTS

作者感谢S?o Paulo Research Foundation (FAPESP, Process #23/07154-5和23/02103-3)、National Council for Scientific and Technological Development (CNPq)、Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel (CAPES) – Finance Code 001–及Funding Agency for Studies and Projects (FINEP: 3348/2022-CCP)的资助，并感谢技术人员和实验室同事的宝贵支持。