OXTR过表达通过催乳素/p-STAT3信号通路诱导小鼠多囊卵巢综合征样表型的研究

本研究发现全球OXTR过表达雌鼠（++Oxtr）重现了PCOS核心特征，包括高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢改变。研究揭示了OXTR-催乳素(PRL)-p-STAT3信号轴在PCOS发病机制中的核心作用，为高催乳素血症型PCOS提供了潜在治疗策略（溴隐亭干预有效）。该研究为PCOS的靶向治疗开辟了新途径。

　　

⁺⁺Oxtr雌性出现生殖障碍

为探究OXTR在生殖中的作用，我们使用β-肌动蛋白启动子驱动全局过表达OXTR的转基因小鼠（⁺⁺Oxtr）。通过RT-PCR、免疫印迹和免疫染色验证了卵巢中OXTR的过表达（图1A、B和S1B）。⁺⁺Oxtr雌性比野生型更早进入青春期（3周出现阴道开口），但随后表现出动情周期紊乱和黄体缺失。这些小鼠出现典型PCOS特征：血清睾酮升高2.5倍、排卵减少（超排后卵母细胞数量减半）以及卵巢多囊样改变。组织学显示卵泡闭锁、囊性变、出血和间质增生，同时伴有妊娠期高催乳素血症、LH分泌抑制和孕酮不足。值得注意的是，⁺⁺Oxtr雄性生育力保持正常。

讨论

本研究证实雌鼠全局OXTR过表达会诱导PCOS样表型，其特征为高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢改变。这些生殖缺陷由催乳素（PRL）/p-STAT3通路的异常激活驱动，溴隐亭治疗可逆转上述现象。具体而言，OXTR过表达引发催乳素过度分泌和卵巢STAT3磷酸化，随后核内p-STAT3（Tyr705）持续激活（野生型妊娠期无此现象），上调卵泡生成基因（Lhcgr、Pgr、Leptin、Cyp17a1）但损害排卵功能。溴隐亭治疗使催乳素和孕酮水平恢复正常，部分恢复卵巢功能。值得注意的是，⁺⁺Oxtr雌性出现胰岛素抵抗和性腺肥胖等代谢功能障碍（尽管保持瘦体质）。我们的研究将OXTR确立为PCOS发病机制的新型上游调节因子，表明溴隐亭可能对高催乳素血症型PCOS具有治疗价值。

结论

我们发现了卵泡发育和PCOS样病理中新的OXTR-PRL-p-STAT3调节轴。这些发现拓展了我们对生殖生理学的理解，并为PCOS相关不孕症（特别是高催乳素血症病例）提出了新的治疗策略。