内分泌治疗期间肠道菌群动态变化：激素受体阳性乳腺癌患者的新视角

《npj Breast Cancer》：Longitudinal changes in gut microbiota composition during endocrine therapy in hormone receptor-positive breast cancer patients

【编辑推荐】为探究肠道菌群与乳腺癌内分泌治疗的相互作用，研究人员开展前瞻性队列研究，对90例患者进行纵向分析。研究发现HR+患者接受内分泌治疗后Blautia菌属显著增加，LHRH激动剂治疗组Dialister和Megasphaera明显富集。该研究首次揭示内分泌治疗特异性改变肠道微生物组成，为通过菌群调控优化疗效提供新思路。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占所有浸润性乳腺癌的75%，内分泌治疗（ET）是其基础治疗方案。然而，治疗反应存在个体差异，且长期内分泌治疗伴随不良反应，影响患者生活质量和治疗依从性。近年来，肠道微生物组在癌症治疗中的作用日益受到关注，特别是其通过"雌激素代谢组"（estrobolome）调节雌激素代谢的潜力。肠道菌群可能通过代谢调节、免疫调控等机制影响内分泌治疗效果，但具体机制尚不明确，缺乏纵向临床研究证据。

为阐明内分泌治疗对HR+乳腺癌患者肠道菌群的动态影响，台湾马偕纪念医院的研究团队在《npj Breast Cancer》发表了题为"Longitudinal changes in gut microbiota composition during endocrine therapy in hormone receptor-positive breast cancer patients"的前瞻性研究。该研究招募90例乳腺癌患者，对52例HR+患者进行为期6个月的纵向随访，采集基线、3个月和6个月的粪便样本，通过16S rRNA测序分析微生物组成变化，并采用线性判别分析效应大小（LEfSe）识别差异菌群。

研究采用16S rRNA基因测序技术，对V3-V4高变区进行扩增和Illumina MiSeq平台测序。通过QIIME2和MicrobiomeAnalyst进行微生物群落分析，包括α多样性（Chao1指数）、β多样性（Bray-Curtis距离）和主坐标分析（PCoA）。使用线性判别分析效应大小（LEfSe）识别差异丰度菌群，并采用错误发现率（FDR）校正进行多重假设检验。

患者特征

2018年5月至2022年10月，研究纳入90例经核心活检确诊的乳腺癌患者。队列包括41例（45.6%）绝经前和49例（54.4%）绝经后患者。按分子分型：Luminal A型19例（21.1%）、Luminal B型28例（31.1%）、Luminal HER2型15例（16.7%）、HER2富集型12例（13.3%）和三阴性16例（17.7%）。

HR+与HR-乳腺癌患者的肠道菌群组成和多样性

基线分析显示，HR-患者中 Fusobacteriaceae 和 Fusobacterium 相对丰度较高（原始p=0.040），而HR+患者 Ruminiclostridium 更丰富（原始p=0.043）。物种水平上，HR-患者 Bacteroides ovatus 富集，HR+患者 Bifidobacterium longum 和 Bacterium NLAE zl H496 更丰富。但这些差异经FDR校正后均无统计学意义。

HR+乳腺癌患者腋窝淋巴结转移与无转移的肠道菌群

在62例HR+患者中，16例（25.8%）诊断时有腋窝淋巴结转移。无淋巴结转移（LN-）患者显示出更高的微生物α多样性。LN-患者中 Tannerellaceae、Marinifilaceae 和 Rikenellaceae 科更丰富，Parabacteroides、Family XIII UCG 001 和 Butyricimonas 属在LN-组富集。物种水平上，Bacteroides thetaiotaomicron 和 Parabacteroides distasonis 在LN-患者中含量更高，但经FDR校正后均未保持统计学显著性。

HR+乳腺癌患者HT前后的肠道菌群变化

纵向分析52例HR+患者显示，随时间推移肠道微生物组发生显著变化。Blautia在HT后3个月和6个月均显示富集（三组比较：原始p=0.004）。基线 vs HT 6个月比较中，Blautia增加具有统计学意义（FDR p=0.002，效应大小Cohen's d=-1.02），Ruminococcus 2和Butyricicoccus也呈现增加趋势。这是研究中最稳健的发现之一。

他莫昔芬治疗前后的肠道菌群特征

他莫昔芬亚组样本量较小（基线n=13，6个月n=11），统计效能有限。治疗6个月后，Lachnospiraceae科显示增加趋势（原始p=0.014）。属水平上，Blautia、Eubacterium hallii group、Ruminococcus torques group等呈现富集趋势，效应大小较大（Cohen's d范围-0.89至-1.22），但经FDR校正后无统计学意义。

芳香化酶抑制剂（AI）治疗前后的肠道菌群变化

AI治疗组（基线n=21，6个月n=18）显示Blautia在治疗6个月后显著增加（FDR p=0.032，Cohen's d=-1.25）。Anaerotruncus和Oscillibacter也呈现增加趋势，而Clostridium sensu stricto 1和Klebsiella减少。Blautia的增加是研究中最一致的发现之一。

LHRH激动剂治疗的肠道菌群特征

LHRH+组样本量极小（n=9），与LHRH-组（n=43）比例失衡。分析显示LHRH+患者中Dialister（FDR p=0.008）和Megasphaera（FDR p=0.042）显著富集，效应大小较大（Cohen's d分别为-1.15和-0.89）。Veillonellaceae科在LHRH+组也有增加趋势。物种水平上，Christensenella massiliensis和Gabonia massiliensis在LHRH+组更丰富，但未达统计学显著性。

该研究首次提供了HR+乳腺癌患者内分泌治疗期间肠道菌群动态变化的纵向证据。尽管存在样本量限制，但研究识别出几个稳健的微生物-治疗关联，特别是Blautia across多种激素疗法的一致性增加。Blautia作为短链脂肪酸产生菌，已知与改善抗肿瘤免疫反应和更好的乳腺癌临床结局相关，因此其富集可能具有治疗益处。Dialister和Megasphaera在LHRH治疗中的增加也值得进一步研究。

研究的局限性包括多个亚组样本量不足、组间不平衡以及多重比较校正的严格性，这些因素可能掩盖了有生物学意义的信号。然而，那些显示大效应大小但未达统计学显著性的发现，提示可能存在值得在更大队列中验证的真实生物学现象。

总之，这项研究为理解内分泌治疗如何塑造肠道微生物组提供了重要初步见解，确立了Blautia作为有前景的生物标志物，为未来开发微生物组导向的精准治疗策略奠定基础。研究强调需要更大规模的验证研究来确认这些发现，并探索微生物组调控作为优化HR+乳腺癌治疗结局的新途径。