综述：针对融合阳性横纹肌肉瘤的定向治疗

本综述系统回顾了融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）的分子基础与治疗挑战。文章重点探讨了靶向RNA、蛋白质（如PAX3::FOXO1）及免疫系统的创新策略，旨在为这一高危儿童癌症（生存率<30%）提供新的治疗方向。

　　

Historical perspective

自1969年Pratt等人首次应用长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺（VAC）联合化疗以来，该方案一直是横纹肌肉瘤（RMS）治疗的核心。尽管剂量和方案经过多次调整，VAC仍是融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）的标准疗法。然而，对于转移性FP-RMS患者，生存率仍低于10%，数十年来未见显著改善。

Early phase clinical trials targeting FP-RMS

随着对FP-RMS分子生物学认识的深入，研究人员尝试靶向多种信号通路组件。这些努力包括针对受体酪氨酸激酶（RTKs）、PI3K通路、MEK/ERK通路等的抑制剂。然而，这些针对支持性信号分子的疗法尚未能显著改善临床结局。

Emerging approaches to target the oncofusions themselves

当前研究重点已转向直接靶向致癌融合本身，包括转录本和蛋白水平。在RNA层面，采用siRNA或反义寡核苷酸（ASO）等技术降解融合转录本。在蛋白层面，则探索小分子抑制剂、蛋白降解剂（如PROTACs）以及针对融合蛋白独特结构的抗体。这些策略旨在直接瓦解驱动肿瘤生长的核心分子。

Discussion

尽管对FP-RMS的分子基础有了深刻理解，并将其重新分类为一种融合驱动型癌症，治疗进展依然缓慢。挑战在于致癌融合转录因子本身被视为“不可成药”靶点，且肿瘤异质性和耐药机制复杂。未来的成功可能需要组合疗法，同时靶向融合蛋白及其协同通路。

Conclusions

改善FP-RMS预后的进展缓慢，额外的细胞毒化疗药物未能改变转移性疾病患者的不良结局。希望通过对基础生物学的更深理解，以及有效利用靶向RNA、蛋白质和免疫系统的新策略，最终能为治疗这种侵袭性儿童癌症带来实质性进展。