综述：疫苗佐剂与抗原递送系统的当前格局与挑战

本综述系统探讨了疫苗佐剂与递送系统的最新进展，重点涵盖免疫增强型佐剂（如TLR激动剂、STING激动剂）、递送系统（如LNP、VLPs）及炎症调节型佐剂（如铝盐、MF59）的作用机制与应用，并分析了其在mRNA疫苗、病毒载体疫苗等平台中的协同策略与工业化挑战。

1. 引言

疫苗佐剂作为免疫增强剂与递送系统，在提升疫苗效价与效能中发挥核心作用。佐剂可分为免疫增强剂、递送系统及兼具二者的复合系统。尽管铝盐佐剂长期用于商业疫苗，但FDA批准疫苗中的佐剂体系已持续演进，包括乳剂、脂质体、病毒样颗粒（VLP）及新平台。现代疫苗平台对优化佐剂-递送系统的需求日益增长。例如，mRNA疫苗中脂质纳米粒（LNP）既可作为递送载体增强mRNA稳定性与细胞摄取，亦能发挥免疫激活佐剂功能。类似地，病毒载体疫苗与DNA疫苗也依赖佐剂提升免疫激活或抗原稳定性。新兴系统如细菌外膜囊泡（OMV）、可编程纳米粒（响应pH、酶或光）及细胞膜包覆系统（如红细胞或巨噬细胞膜）为疫苗递送与免疫应答提供了先进手段。

2. 佐剂-递送系统的分类与演进

疫苗递送系统的发展由增强免疫应答与应对全球健康挑战驱动。传统佐剂如铝盐（用于Merck的Recombivax HB^?）奠定了免疫调节基础，但因其主要增强体液免疫、缺乏强T细胞应答能力，促使了MF59等油水乳剂的发展。AS01^?（用于RTS,S疟疾疫苗）与AS04^?（用于Cervarix^? HPV疫苗）等系统整合铝盐与免疫刺激成分（如MPLA^?、QS-21^?），显著提升了体液与细胞免疫。2017年批准的Shingrix^?（带状疱疹疫苗）采用AS01B系统，在老年群体中诱导卓越免疫应答。2018年，Heplisav-B^?（乙肝疫苗）引入TLR9激动剂CpG 1018。mRNA疫苗（如BNT162b2^?、mRNA-1273^?）利用LNP载体实现高效mRNA递送，并在COVID-19大流行中证明关键价值。2025年报道的STING激动剂基ER靶向分子（SABER）通过将抗原定向至内质网并形成“微反应器”，增强抗原交叉呈递与CD8⁺ T细胞应答。

2.1. 免疫增强型佐剂

此类佐剂通过激活先天免疫受体（如TLR、STING）协调免疫应答。TLR激动剂如CpG ODN（靶向TLR9）通过MyD88依赖信号通路诱导Th1偏向应答；MPLA（TLR4激动剂）通过TRIF/MyD88通路激活IRF3与NF-κB，促IFN-β产生。CDN通过激活STING通路增强I型干扰素与NF-κB信号，促进CD8⁺ T细胞应答。NOD2配体则强化黏膜免疫。多组分佐剂系统（如含MPLA与QS-21的脂质体）可协同激活树突状细胞，平衡Th1/Th2/Th17极化。但免疫增强佐剂仍面临过度炎症、毒性及物种转化挑战。

2.2. 免疫递送型佐剂

此类系统通过优化抗原药代动力学、生物分布与细胞摄取增强疫苗效能。纳米至微米级材料可保护抗原免于降解、改善淋巴组织运输、促进细胞内递送与交叉呈递。粒径20–200 nm的颗粒易通过内吞作用被树突状细胞内化，pH敏感载体可触发内体逃逸以实现MHC-I呈递。表面修饰（如PEG化、甘露糖偶联）可提升APC靶向性。脂质体（如ALFQ、CAF09）、PLGA纳米粒、金纳米粒（AuNP）及VLP等平台各具特色：VLP通过多价抗原呈递高效交联B细胞受体；PLGA纳米粒可编程降解并功能化表面；AuNP通过ROS信号调节APC成熟。OMV平台通过工程化抗原与解毒LPS变体实现自佐剂性与靶向递送。临床案例包括RTS,S疟疾疫苗采用AS01（脂质体递送MPLA与QS-21），mRNA疫苗利用LNP实现RNA保护与内体逃逸。但递送系统仍面临材料毒性、免疫识别降低、规模化生产与稳定性挑战。

2.3. 炎症调节型佐剂

此类佐剂通过创建受控促炎微环境激活先天免疫通路。矿物盐佐剂（如铝 hydroxide）形成抗原-佐剂复合物，提供沉积效应并延长抗原滞留，促进APC摄取与炎症因子（如IL-1β、IL-18）分泌，但主要诱导体液免疫。油水乳剂（如MF59、Montanide ISA）通过角鲨烯与表面活性剂稳定油相，激活局部单核细胞释放趋化因子以招募APC。MF59用于流感疫苗Fluad^?增强老年群体应答；Montanide ISA用于癌症免疫治疗提供持久炎症刺激。但油基佐剂可能引发局部肉芽肿或坏死，铝佐剂则存在神经毒性潜在风险（如关联阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍）。AS03佐剂疫苗在儿童中可能引起嗜睡等全身反应。

3. 佐剂-递送系统的功能要求与平台适配性

3.1. 平台特异性需求

mRNA疫苗中LNP可整合TLR7/8激动剂（R848）或STING激动剂（cGAMP）以增强中和抗体与CD8⁺ T细胞应答。病毒载体疫苗（如ChAdOx1、Ad26）通过巨噬细胞膜包覆或多糖封装调节TLR激活并延长抗原滞留。DNA疫苗采用阳离子纳米粒（如PLGA-PEI）与CpG ODN组合增强质粒摄取与TLR9信号。OMV平台通过重组抗原与解毒LPS提升中和抗体与Th1免疫。

3.2. 功能化递送系统支持平台通用性

刺激响应型载体（如pH敏感纳米粒、酶切肽 linker、光激活金纳米壳）实现胞内控释；细胞膜包覆纳米粒（红细胞源或APC膜）延长循环与靶向递送；组合平台（水凝胶-纳米粒复合材料）提供抗原-佐剂阶段性释放。这些系统推进“疫苗-佐剂-递送”一体化设计。

3.3. 安全与免疫调节支持系统

佐剂需平衡促炎与抗炎信号（如TLR激动剂调节IL-12/IL-10）；材料生物相容性（LNP、PLGA）依赖粒径、表面电荷与组成优化；AS01与CpG 1018等佐剂增强生发中心反应与记忆B细胞形成；水凝胶沉积与缓释纳米粒优化抗原动力学以巩固长期免疫。

4. 临床应用与工业化挑战

佐剂-递送系统在临床转化中面临安全性与制造挑战。成功案例如mRNA疫苗（BNT162b2^?、mRNA-1273^?）与HPV疫苗（Gardasil^?）证明平台有效性。但MF59、AS03可能引起局部反应或全身症状；铝佐剂神经毒性争议持续；LNP可能致发热与细胞因子升高。OMV平台处于临床前研究，需解决毒性降低与生产稳定性。工业化需确保原料稳定、工艺一致性与产品均质，监管审批则要求详尽免疫原性、安全性与效力数据。

5. 结论

佐剂-递送系统的演进推动疫苗学进入精准免疫工程时代。未来需跨学科合作解决制造、监管与长期安全挑战，通过抗原-佐剂-递送系统协同设计实现针对病原体、肿瘤及新发威胁的高效安全疫苗。