综述：纳米颗粒工程平台用于周围神经修复的多模式治疗策略与临床转化

本综述系统阐述了纳米颗粒（NP）工程平台在周围神经损伤（PNI）修复中的前沿进展，重点探讨了无机、聚合物及杂化NPs在神经修复中的应用，涵盖神经生长因子（NGF）、抗炎药物及基因材料的精准递送，功能化策略（如导电/压电材料、抗氧化/免疫调节组分），及其与智能响应导管、生物活性支架的整合，为多模式神经再生策略和临床转化提供了深刻见解。

　　

周围神经损伤（PNIs）是全球性的重大临床挑战，常导致运动感觉功能障碍和长期残疾。尽管周围神经系统具备一定的内在再生能力，但对于超过3厘米的大段缺损，自发性功能恢复往往不理想。当前的金标准治疗——自体神经移植——存在供区并发症、尺寸不匹配和神经瘤形成等局限。合成神经导管（NGCs）作为替代方案，却难以完全模拟神经再生所需的复杂生化与生物物理微环境。

纳米技术为应对这些挑战提供了新机遇。纳米颗粒（NPs）凭借其可调的尺寸、形状、表面电荷和降解特性，成为靶向、持续递送生物活性因子的理想工具。除递送功能外，NPs还能为支架材料提供拓扑、电学和机械信号，影响许旺细胞排列、轴突导向和免疫调节。

周围神经解剖与再生机制

周围神经负责在中枢神经系统与周围组织间传递信息。其结构包括轴突束、神经内膜、神经束膜和神经外膜。许旺细胞作为周围神经系统的主要胶质细胞，在髓鞘形成和轴突支持中扮演核心角色。损伤后，瓦勒变性过程启动，许旺细胞去分化，吞噬髓鞘碎片，并转化为修复表型，分泌神经营养因子，招募巨噬细胞，引导轴突萌芽。巨噬细胞向M2表型极化、血管生成以及多种细胞间相互作用共同 orchestrate 再生微环境。

纳米颗粒的设计与机制

NPs的功能多样性和结构可调性使其成为调节神经再生关键生物过程的强大工具。

无机纳米颗粒

如磁性纳米颗粒（MNPs，例如Fe₃O₄和SPIONs）可用于磁性引导轴突生长。氧化铈纳米颗粒（CeO₂ NPs）和碳点（CDs）具有抗氧化和抗炎活性，能模拟超氧化物歧化酶等内源酶，减轻活性氧（ROS）积累，并将巨噬细胞极化为促再生的M2表型。量子点（QDs）（如黑磷）则具有高导电性和光致发光特性，能通过局部电刺激增强神经突生长。

聚合物与天然纳米颗粒

可生物降解的聚合物（如壳聚糖、PLGA、丝素蛋白）和天然纳米颗粒非常适合可控释放治疗剂，并表现出优异的生物相容性。它们能持续递送神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和血管内皮生长因子（VEGF）。脂质基NPs和外来体模拟囊泡也被用于递送神经营养因子 cargo，模拟神经细胞的内源性运输系统。

杂化与复合纳米颗粒

杂化NPs结合了不同材料类别，可在单一结构中提供协同功能。例如，核壳系统（如Fe₃O₄-MnO₂@Zirconium-based MOF@Retinoic acid）与外部磁场结合，能显著促进轴突生长和再髓鞘形成。这些复合系统允许独立调节降解速率、释放动力学和表面功能化。

增强再生的功能化策略

NPs通过生物功能化获得巨大的治疗价值，其表面可工程化配体、生物分子或响应部分，以实现特定的生物任务。

神经营养因子递送

NPs介导的神经营养因子（NTFs）递送代表了一种有前景的策略。与传统的全身给药不同，纳米载体能够实现治疗分子的局部和持续释放，有效克服NTFs半衰期短和快速降解的限制。双基因递送（如VEGF和NGF）显示出协同效应，强调了神经再生不仅需要神经营养信号，还需要血管支持。

基因与RNA治疗

基因和RNA治疗通过精确调节神经修复关键基因表达和细胞通路，迅速成为治疗PNIs的功能性工具。例如，细胞外囊泡作为天然纳米颗粒载体，可递送功能性RNA分子（如miRNA-21-5p）至靶细胞，促进再生微环境。针对PMP22基因的siRNA疗法为治疗Charcot-Marie-Tooth病等遗传性神经病变提供了希望。

导电与压电纳米颗粒

导电（如PEDOT）和压电（如BaTiO₃）NPs因其提供电刺激和增强细胞反应的能力而极具前景。将其纳入生物相容性水凝胶或支架中，可提供受控的局部电学信号，与拓扑和生化信号协同，增强许旺细胞功能和轴突再生。

抗氧化与免疫调节NPs

基于NPs的抗氧化和免疫调节疗法提供了局部、持续释放和多功能生物活性的策略。一氧化氮（NO）释放二氧化硅纳米颗粒（NO-SNs）解决了NO在体内稳定性差和半衰期短的问题，能促进早期血运重建和轴突再生。硒负载多孔SiO₂ NPs（Se@SiO₂ NPs）则通过激活PI3K/AKT信号通路发挥强大的抗氧化作用。

NP整合的支架系统

将NPs疗法整合到基于支架的系统中，可显著增强其再生功效。这些系统不仅有助于控制和局部治疗递送，还提供模拟天然细胞外基质的生物力学和生物电信号。

智能响应导管

智能响应NGCs通过整合生物物理刺激与时空可控的治疗剂递送，重新定义了PNIs的治疗策略。例如，超声（US）响应的压电水凝胶导管，在US刺激下产生电信号促进神经突生长，并触发神经生长因子的按需释放。近红外（NIR）响应平台则提供了另一种非侵入性策略，用于深部组织干预。

仿生与生物活性基质

仿生和生物活性基质通过紧密模拟复杂的ECM微环境并提供关键的生物物理和生化线索来引导细胞行为，对推进周围神经再生至关重要。基于石墨烯（GR）和海藻酸钠（SA）的多功能水凝胶不仅复制了神经生长环境，还能主动调节炎症反应和神经营养因子表达。导电纳米纤维基质也显示出促进神经细胞粘附和分化的潜力。

细胞诱导平台

细胞诱导平台将生物活性信号与结构线索相结合，以动态指导细胞行为和组织修复，日益受到关注。例如，周细胞来源的细胞外囊泡模拟纳米囊泡（PC-NVs）可局部递送神经再生信号。将骨髓间充质基质细胞（BMSC）来源的外来体与聚吡咯纳米颗粒（PpyNPs）融合，可创建对电刺激响应的细胞诱导递送载体。

临床前结果与转化挑战

纳米材料策略，特别是NPs介导的递送系统，在调节复杂的神经再生微环境方面显示出前景。它们旨在不仅递送生物活性分子，还协调免疫反应、减少氧化应激和促进血管生成。然而，NO的狭窄治疗窗口、酶组分的潜在免疫原性、制造可重复性以及长期生物安全性等都是临床转化面临的关键瓶颈。

未来展望

纳米颗粒 enabled 的神经追踪系统（如Fe₃O₄@COOH NPs）为体内实时、高分辨率评估轴突再生提供了变革性机会。无线刺激纳米医学（如CFO-BTO纳米结构）允许通过外部磁场远程激活治疗性电场。将这些进步转化为临床疗法需要解决生物相容性、大规模制造一致性以及针对NP基组合产品的适应性监管框架等关键挑战。

结论

NP工程平台通过将靶向递送、免疫调节、轴突导向和实时诊断整合到一个系统中，提供了一种变革性的周围神经修复方法。这些多功能纳米颗粒能够实现持续、精确和响应性的干预，旨在重编程神经修复微环境。随着该领域向智能、多模式解决方案发展，未来的成功将取决于通过跨学科合作解决生物安全性、可扩展性和监管障碍。最终，基于NP的疗法有潜力以前所未有的精度和治疗效果重新定义周围神经修复。