靶向DUSP14-PTPN12-PPARα/SCD轴：三阴性乳腺癌铁死亡调控新机制与治疗策略

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，发现DUSP14通过调控PTPN12磷酸化状态影响PPARα/SCD信号轴，进而抑制脂质过氧化与铁死亡。研究人员通过体内外实验验证DUSP14促进肿瘤进展的作用机制，并筛选出小分子抑制剂4299-0718有效抑制TNBC恶性表型。该研究为TNBC提供了新的预后标志物和靶向治疗策略。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，导致治疗选择有限且预后较差。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式——在肿瘤治疗领域备受关注。这种细胞死亡方式以脂质活性氧（ROS）的积累为特征，与肿瘤细胞的治疗敏感性密切相关。然而，TNBC中调控铁死亡的关键分子机制尚未明确，寻找有效的铁死亡诱导靶点成为当前研究的重点。

在这项发表于《Cell Reports》的研究中，研究人员通过整合生物信息学分析、分子生物学实验和临床样本验证，系统揭示了双特异性磷酸酶14（DUSP14）在TNBC中的关键作用。研究发现DUSP14通过调控蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12（PTPN12）的磷酸化状态，影响过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的转录活性，进而下调其下游靶基因硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的表达，最终抑制脂质过氧化过程并阻碍铁死亡的发生。研究人员还成功筛选出靶向DUSP14的小分子抑制剂4299-0718，在体外实验中显著抑制TNBC细胞的恶性表型。

研究采用的主要技术方法包括：基于公共数据库（TCGA、GTEx）的生物信息学分析；31对TNBC患者组织样本的免疫组化验证；RNA测序（RNA-seq）和磷酸化蛋白质组学（LC-MS/MS）分析；体外细胞功能实验（CCK8、克隆形成、Transwell等）；小鼠异种移植模型；分子对接和表面等离子共振（SPR）技术验证蛋白互作。

DUSP14过表达与TNBC患者不良预后相关

研究人员通过生物信息学分析发现，在多种DUSP家族成员中，只有DUSP14的表达与TNBC患者的无复发生存期（RFS）显著相关。临床样本验证显示，DUSP14在TNBC组织中的表达显著高于癌旁正常组织，且在TNBC细胞系（MDA-MB-231和MDA-MB-468）中高表达，而在人乳腺上皮细胞（MCF-10A）中表达较低。

DUSP14促进TNBC进展

功能实验表明，DUSP14敲低显著抑制TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而恢复DUSP14表达则可逆转这些效应。小鼠体内实验进一步证实，DUSP14敲低可明显抑制肿瘤生长，且恢复DUSP14表达后肿瘤生长能力重新增强。

DUSP14调控PPARα-SCD信号通路

RNA-seq分析发现DUSP14敲低主要影响PPAR信号通路和脂肪酸代谢通路。基因集富集分析（GSEA）显示PPAR信号通路显著富集。进一步验证发现DUSP14正调控SCD1表达，且SCD1被鉴定为PPARα的转录靶标。临床数据分析显示TNBC组织和细胞中SCD蛋白表达显著上调。

DUSP14抑制促进TNBC细胞铁死亡

机制研究表明，DUSP14敲低降低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白水平，增加细胞内ROS积累、脂质过氧化和Fe²⁺水平，而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转这些效应。SCD1过表达可恢复GPX4水平，表明SCD1介导了DUSP14对GPX4的调控。

DUSP14通过靶向PTPN12调控PPARα磷酸化

磷酸化蛋白质组学分析发现PTPN12是DUSP14的潜在作用靶点。DUSP14敲低增加PTPN12在Thr578位点的磷酸化，分子对接、CoIP和SPR实验证实DUSP14与PTPN12、PTPN12与PPARα之间存在直接相互作用。功能实验表明PTPN12磷酸化状态调控PPARα-Ser12磷酸化和SCD表达。

DUSP14抑制剂4299-0718抑制TNBC进展

通过虚拟筛选发现小分子抑制剂4299-0718可有效靶向DUSP14。体外实验表明4299-0718处理显著抑制TNBC细胞增殖、迁移和侵袭，并调控DUSP14-PTPN12-PPARα/SCD信号轴关键蛋白表达。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次揭示DUSP14在TNBC中通过DUSP14-PTPN12-PPARα/SCD信号轴调控铁死亡的新机制。DUSP14通过去磷酸化PTPN12，解除其对PPARα的抑制作用，从而激活SCD转录，维持GPX4表达水平，抑制脂质过氧化和铁死亡。这一发现不仅为TNBC提供了新的预后标志物，更重要的是为开发靶向治疗策略提供了理论依据。研究人员筛选的小分子抑制剂4299-0718在体外实验中显示出良好的抗肿瘤效果，虽然其体内药代动力学特性和潜在毒性仍需进一步评估，但这项研究为TNBC的治疗提供了新的方向和希望。

值得注意的是，该研究也存在一些局限性：功能验证主要在体外实验和小鼠皮下异种移植模型中进行，尚未在患者来源异种移植（PDX）模型中得到验证；DUSP14是否通过其他代谢途径（如糖酵解或谷氨酰胺代谢）影响TNBC细胞存活仍需进一步探索；小分子抑制剂4299-0718的药代动力学特性和生物利用度需要进一步优化以提高其临床转化潜力。

总之，这项研究深入阐明了DUSP14在TNBC中的生物学功能和分子机制，揭示了其通过调控铁死亡影响肿瘤进展的新机制，为TNBC的靶向治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。