成人非心血管手术患者术后7天睡眠障碍预测列线图的开发与验证：一项3851例前瞻性队列研究

本刊推荐：本研究针对非心血管手术患者开发并验证了术后7天内睡眠障碍（PSD）的预测列线图。研究通过LASSO回归和多元Logistic分析，确定了女性、ASA III级、中重度贫血等10个独立风险因素。该模型在训练集和验证集中均展现出卓越的区分度（AUC分别为0.826和0.822）及良好校准，为临床早期识别高风险患者、实施针对性干预（如使用右美托咪定Dexmedetomidine）以改善术后睡眠质量和康复结局提供了实用工具。

　　

摘要

目的

本研究旨在通过一项前瞻性队列研究，开发并验证一个用于评估接受非心血管手术的患者在术后早期（7天内）发生术后睡眠障碍（Postoperative Sleep Disturbance, PSD）可能性的列线图（Nomogram）。

参与者和研究方案

研究于2024年4月至12月期间，在中国科学技术大学附属第一医院（USTC）招募了3851名接受非心脏手术的成年患者。这些患者被随机分配至训练队列（n=2682, 70%）和验证队列（n=1169, 30%）。研究采用最小绝对收缩与选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）回归进行变量筛选，随后进行单因素及多因素Logistic回归分析以确定独立的危险因素。基于这些因素，构建了一个预后列线图，并对其进行了全面验证，包括受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线评估、校准曲线绘制以及决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA），以评价其区分性能和临床适用性。

结果

约37.7%的患者在术后7天内出现PSD，其中12.1%的患者在术后1个月时症状持续存在。分析揭示了十个独立的PSD风险因素（所有p < 0.05）：女性、较高的美国麻醉医师协会（ASA）分级（III级）、中重度贫血、对病房环境不满意、焦虑、未使用右美托咪定（Dexmedetomidine）、年龄较大、麻醉时间延长、舒芬太尼（Sufentanil）剂量较低以及术后数字评分法（Numeric Rating Scale, NRS）疼痛评分较高。包含这十个预测因子的列线图表现出优异的区分性能，训练队列中的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.826（95% CI: 0.810–0.843），验证队列中的AUC为0.822（95% CI: 0.797–0.847），并且校准效果最佳。

结论

该预测模型整合了十个常规可得的临床变量，表现出出色的预测准确性和良好的校准度，突显了其在识别术后短期（7天内）高风险PSD患者方面的临床实用性。此工具有助于及时采取干预措施，以降低PSD发生率并改善康复结局。

引言

术后睡眠障碍（PSD）是一种普遍的外科手术并发症，其特征是睡眠-觉醒模式失调，表现为功能性大脑紊乱和自主神经功能亢进，共同损害睡眠质量。这种情况通常表现为入睡潜伏期延长、睡眠碎片化以及睡眠质量下降。

先前的一些研究报告PSD的发生率在30%至80%之间，并且超过10%的患者这些症状持续至少6个月，甚至可能更长时间。术后睡眠质量并非常规评估项目，即使发生睡眠障碍，也常被当作正常恢复过程的一部分而被忽视。

PSD常与疼痛、抑郁或谵妄共存，使临床识别复杂化。因此，PSD往往被患者、家属和医务人员所忽视。然而，持续的睡眠剥夺会引发多种不良后果：应激反应增加、痛觉过敏、认知功能下降以及心血管不稳定——所有这些都会显著损害康复。此外，PSD与慢性术后疼痛的发展密切相关，同时增加跌倒风险并可能降低骨密度。

PSD的病因是多因素的，包括高龄、手术创伤、麻醉药物、炎症反应、心理因素、术后疼痛、环境干扰（如噪音）以及护理干预。通常，PSD是这些 contributing 因素复杂相互作用的结果。目前PSD的管理采用多模式方法，包括药物治疗（右美托咪定、唑吡坦、褪黑素和艾司氯胺酮）、病房环境改善以及采用失眠的认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia, CBT-I）。

尽管已经研究了一些PSD的预测模型，但当前的研究仍受限于样本量小和针对特定手术设计（如脊柱手术），需要通过更大规模的研究进行进一步验证。本研究旨在为非心血管手术患者开发并验证一个PSD预测模型，目的是能够早期识别高风险个体，并指导及时、有针对性的干预，以优化睡眠质量和术后恢复。

材料与研究方案

这项前瞻性队列研究于2024年3月10日获得了中国科学技术大学附属第一医院（安徽合肥）的伦理批准（批号：2024-KY096）。该研究的前瞻性注册在中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR 2400081957）完成。研究纳入了2024年4月至12月期间在中国科学技术大学附属第一医院接受全身麻醉手术的成年患者。研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则，并获得了所有参与者的书面知情同意。

研究根据以下纳入标准招募受试者：接受非心血管手术并采用全身麻醉、精神上有能力提供书面知情同意的成年患者。

排除标准包括：（1）根据匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI，本研究已获得使用授权）评分≥7分确定存在术前睡眠质量差；（2）麻醉时间少于1小时或超过8小时；（3）围手术期规律使用睡眠辅助药物；（4）术后转入重症监护室（Intensive Care Unit, ICU）；（5）接受脑部手术。参与者是连续入组而非随机化入组。

所有患者的临床特征

研究中分析了三十个潜在变量，分类如下：

术前因素

基线特征：性别、年龄、教育程度、体重指数（Body Mass Index, BMI）、术前夜间睡眠质量和吸烟史；病史：高血压、糖尿病、心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive Sleep Apnea–Hypopnea Syndrome, OSAHS）、贫血、肿瘤史、手术史、抑郁和焦虑；临床指标：ASA身体状况分级、对病房环境的满意度、手术类型。

术中因素

麻醉持续时间、诱导时间（上午/下午）；阿片类药物总用量（舒芬太尼和瑞芬太尼）；右美托咪定和七氟醚的使用。

术后因素

拔管时间、患者自控静脉镇痛（Patient-Controlled Intravenous Analgesia, PCIA）的使用、术后恶心呕吐（Postoperative Nausea and Vomiting, PONV）、数字评分法（NRS）疼痛评分、住院时间以及输血需求。

临床参数在住院期间前瞻性记录，PONV和NRS疼痛评分的针对性评估在术后第3天专门进行。所有随访数据，包括在术后第3天、第1周和第1个月进行的评估，均通过面对面访谈或电话收集。

睡眠障碍的评估

术后睡眠质量使用经过验证的PSQI评分进行测量。它评估七个组成部分（每项评分0-3分）：入睡潜伏期、总睡眠时间、睡眠维持效率、夜间觉醒、日间功能障碍、镇静药物使用和自述睡眠质量。

在研究中，PSD通过面对面访谈或电话随访使用PSQI进行了两次评估（术后7天和1个月）。PSQI评分≥7分被操作性地定义为PSD。列线图仅基于术后7天的PSD数据开发。

列线图的开发与评估

PSD的潜在预测因子最初在训练队列中使用LASSO回归进行识别。由LASSO选择的具有非零系数的变量首先通过单变量Logistic回归进行评估，那些显示出显著关联（p < 0.05）的变量随后进入多变量Logistic回归。为了增强模型的可解释性并减轻多重共线性——尽管未明确计算方差膨胀因子（Variance Inflation Factors, VIFs）——LASSO正则化本身减少了多重共线性。最终模型仅保留了少量稳健的预测因子，平衡了简洁性和预测性能。

最终的预测因子随后被纳入一个PSD风险预测列线图，该图使用R软件（版本4.3.1）中的rms包开发。为了增强其临床利用率，使用ShinyApps创建了一个在线动态列线图。预测模型通过bootstrap重采样方法（1000次迭代）进行了全面的内部验证。

我们通过三种互补的方法评估了模型的预测性能：（1）使用ROC曲线的AUC评估预测区分度；（2）通过在训练和验证队列中进行的观测值与预测值分析来检验校准准确性；（3）使用DCA跨标准化阈值概率评估临床适用性。所有评估分别在训练队列和验证队列中进行，以确保评估的稳健性。

样本量考量

最终模型包含了30个预测因子（连续变量、二分类变量和分类变量），总计38个候选预测参数。使用保守的“每个参数20个事件”的标准，我们要求≥760个PSD事件。鉴于已发表的PSD发生率（30-80%），最小样本量为2534。

统计分析

呈正态分布的连续变量以均数±标准差（Standard Deviation, SD）表示，并通过独立样本t检验进行分析；而非正态分布的数据以中位数（四分位距 [Interquartile Range, IQR]）表示，并使用Mann-Whitney U检验进行评估。分类变量以频数（百分比）表示，并使用卡方检验进行比较。确定统计学显著性的双侧p值阈值为0.05。

结果

研究最初共招募了4400名患者。根据以下标准，共有549名患者被排除：手术取消（n=7）、麻醉方式改变（n=17）、麻醉时间不当（少于1小时或超过8小时，n=97）、计划外转入ICU（n=69）、住院期间再次手术（n=37）以及术后随访不完整（n=322）。最终，分析了3851名患者的数据。

基线临床特征

在3851名入组患者中，中位年龄为56岁（IQR 46-66），性别分布显示女性2447名（63.5%），男性1404名（36.5%）。这些受试者被分配至训练队列（n=2682）和验证队列（n=1169）。约37.7%的患者在术后第一周内报告了PSD，其中12.1%在术后1个月时症状持续。

在训练队列中，根据PSQI问卷，有992名患者（37.0%）被诊断为PSD，而在验证队列中，有459名患者（39.3%）。基线特征在训练队列和验证队列之间得到了很好的平衡，除手术类型分布外（p=0.040），未观察到统计学显著差异（所有p>0.05）。

预测因子的筛选

LASSO回归从最初的30个候选变量中筛选出16个具有非零系数的预测因子。对这些预测因子进行的单变量Logistic回归分析初步确定了12个与PSD有显著关联的围手术期因素。在多变量分析中，有十个预测因子保持与PSD独立相关，结果如下：男性（p<0.001，优势比 [Odds Ratio, OR] 0.53，95%置信区间 [Confidence Interval, CI] 0.43–0.66）、ASA III级（p=0.021，OR 1.37，95% CI 1.05–1.80）、中重度贫血（p<0.001，OR 2.00，95% CI 1.36–2.92）、对病房环境满意（p<0.001，OR 0.55，95% CI 0.44–0.69）、焦虑（p<0.001，OR 1.75，95% CI 1.34–2.28）、使用右美托咪定（p<0.001，OR 0.43，95% CI 0.35–0.53）、年龄（p<0.001，OR 1.02，95% CI 1.01–1.03）、麻醉时间（p<0.001，OR 1.00，95% CI 1.00–1.01）、舒芬太尼用量（p<0.001，OR 0.93，95% CI 0.90–0.95）和NRS疼痛评分（p<0.001，OR 1.65，95% CI 1.54–1.77）。

列线图的构建

这些识别出的预测因子被纳入一个PSD预测模型。在列线图中，每个预测因子根据其与PSD风险因素的关联进行加权。这些加权组成部分被整合成一个综合风险评分，以量化PSD概率。

该列线图在研究中也显示出显著的预测准确性，训练队列中的AUC值为0.826（95% CI: 0.810–0.843），验证队列中的AUC值为0.822（95% CI: 0.797–0.847）。

校准图评估列线图预测准确性与实际结果的一致性。在本研究中，训练队列和验证队列的校准图均显示列线图的预测概率与PSD的实际观察结果高度一致。

DCA评估了列线图在不同概率阈值下的临床效用。与“干预所有患者”和“不干预任何患者”的策略相比，我们的模型在训练队列和验证队列中均显示出显著更好的净收益。

我们随后使用ShinyApps平台创建了一个交互式在线列线图，该图包含了十个已识别的预测因子。通过在此在线列线图上输入相关临床信息，可以计算虚拟患者的PSD发生率[0.655 95% CI: (0.587–0.718)]。

讨论

睡眠是人类必不可少的生物需求。充足的睡眠时间和质量具有显著的生理益处，包括增强免疫能力、改善神经认知发育和记忆巩固，以及更好的代谢调节。

本研究选择PSQI是因为其全面的七个不同维度（包括睡眠潜伏期、效率和日间功能障碍），能更好地捕捉术后睡眠障碍的性质。尽管PSQI设计用于1个月的回忆期，但它已被证明适用于更短期的评估（3天、7天和28天）。因此，PSQI被用于在术后1周和1个月的随访中评估术后睡眠质量。

我们研究中观察到的PSD患病率处于中等水平（37.7%），这可能归因于术后随访的持续时间。在我们的研究中，我们特别记录了术后1周仍存在睡眠障碍的患者。值得注意的是，发生早期术后睡眠功能障碍（术后1-3天）的大部分患者随着时间的推移表现出逐步改善。因此，虽然37.7%的患者在术后1周仍表现出睡眠相关问题，但到1个月随访时，患病率显著下降至12.1%。持续的睡眠剥夺会导致负面情绪、血流动力学不稳定、慢性疼痛、呼吸功能受损、术后谵妄和早期术后疲劳，所有这些都可能对术后结果产生不利影响。

先前的研究已确定女性性别、焦虑、疼痛和环境不满是睡眠障碍的重要促成因素，本研究进一步证实了它们在预测非心脏手术患者PSD中的额外作用。女性患者由于相互关联的心理社会和生物因素而表现出对PSD的易感性增加。心理社会因素包括对家庭和社会关系的高度关注，这可能 predispose 焦虑和抑郁症状。同时，激素波动等生物因素直接影响睡眠-觉醒调节机制。多项研究一致认为，焦虑是不同人群中睡眠障碍患病率的重要预测因子。临床证据表明，患者的焦虑主要源于生物心理社会因素，特别是与疾病相关的过度警觉和家庭内与治疗相关的经济压力。先进的神经影像学方法已经描绘出睡眠和焦虑障碍共病的重叠神经基质，其特征是多巴胺能（D2）、血清素能（5-HT1A）和腺苷能（A2A）受体系统之间的适应不良串扰，共同 perpetuating 睡眠碎片化和过度觉醒的病理生理循环。疼痛被认为是第五生命体征。术后疼痛通常在术后24-72小时内达到高峰，并持续4-6天，可能通过多种途径 disrupt 睡眠：手术创伤引起的伤害性刺激直接损害睡眠连续性；炎症介质通过神经、体液和细胞途径穿过血脑屏障触发外周敏化和中枢传递，失调关键神经递质系统（特别是去甲肾上腺素和多巴胺）并改变睡眠架构。此外，疼痛相关的交感神经亢进和代谢变化可能额外导致术后睡眠障碍。

本研究还发现，年龄增长也是PSD的风险因素之一。人类的睡眠持续时间随着年龄的增长而逐渐减少。与年龄相关的睡眠改变包括持续时间逐渐缩短、觉醒阈值降低、夜间觉醒增加且醒后清醒时间延长，以及日间嗜睡。值得注意的是，老年患者尿液6-磺基氧基褪黑素水平显著低于年轻患者，表明褪黑素介导的昼夜节律调节受损是导致PSD的一个因素。因此，老年女性构成了PSD的高危人群。

麻醉药物对患者术后睡眠架构有显著影响。右美托咪定是一种高选择性的α₂-肾上腺素能受体激动剂，具有强效的镇静、镇痛和抗焦虑作用。此外，该药物通过减少碎片化、将N1期睡眠转向N2期以及恢复昼夜节律来增强睡眠质量，从而促进生理性睡眠。因此，右美托咪定降低了PSD的发生率并改善了术后睡眠质量。它可以通过静脉输注、滴鼻或鼻喷雾有效给药，并提供 varying 浓度。在我们的研究中，术中输注右美托咪定（0.2 μg·kg^?1·h^?1）被确定为PSD的保护因素。这一发现证实了低剂量（与较高剂量相比）静脉注射右美托咪定能有效改善患者的术后睡眠质量，这与先前的报道一致。在本研究中，全凭静脉麻醉（Total Intravenous Anesthesia, TIVA）的使用率为33.0%。尽管挥发性麻醉药（尤其是七氟醚和异氟醚）已被证明会 disrupt 睡眠并增加碎片化，但本研究发现TIVA在维持术后睡眠质量方面并不显著优于平衡吸入麻醉。这可能归因于吸入麻醉药对睡眠架构和昼夜节律的短暂 disrupt，这种影响通常在术后24-72小时内消退。吸入麻醉药对睡眠的长期影响需要进一步研究。

因此，我们建议对高危人群，特别是有焦虑和老年女性患者，采取综合干预策略。这种方法包括：常规术前心理筛查，必要时进行心理社会或药物干预；术中给予右美托咪定；严格执行围手术期多模式镇痛方案；以及对经客观证实存在昼夜节律紊乱的老年患者酌情补充褪黑素。总的来说，这些措施旨在显著降低PSD的风险。

目前，只有有限数量的研究专注于为全身麻醉患者开发PSD预测模型。Du等人建立了一个仅针对脊柱手术患者的8预测因子模型，而Yang等人基于881名非心脏手术患者构建了一个9变量列线图模型，在训练队列和验证队列中的AUC值分别为0.82和0.80。所有这些研究都采用LASSO回归进行变量选择，然后是Logistic回归。我们的预测模型包含了十个临床可及的围手术期变量，包括女性性别、焦虑状态、对病房环境不满、术中舒芬太尼用量较低、未使用右美托咪定以及较高的NRS疼痛评分，这与之前的两项研究一致。独特的是，本研究将围手术期贫血和ASA身体状况分级纳入了最终列线图。ASA分级系统评估患者的术前身体状况。多项研究表明，ASA分级较高的患者围手术期死亡率显著增加。ASA III级的患者通常患有严重的慢性合并症，特别是心血管和呼吸系统疾病。这些状况会导致睡眠架构破坏伴碎片化，以及持续的全身性炎症激活。通过血脑屏障渗透，促炎介质可能通过调节下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）的活动进一步损害昼夜节律调节。

此外，这些患者通常表现出术后恢复期延长，并且经常需要多学科护理协调。因此，ASA III级状态的患者的PSD发生率显著高于ASA I-II级患者。

围手术期贫血是一个常见的临床问题，在我们研究队列中的发生率为35.9%。多项大规模回顾性队列研究已确定贫血是术后30天死亡率的重要预测因子。此外，贫血与成人睡眠障碍的发生密切相关。神经影像学证据表明，额颞区脑血流量减少与血红蛋白水平较低相关，而该区域的皮质变薄与较短的睡眠时间有关。此外，慢性贫血可能导致心理困扰，包括焦虑，这可能加剧睡眠障碍。

虽然先前的研究已经确定了睡眠质量差与OSAHS之间的显著关联，但我们的研究并未证实这种关联。我们的队列中只有3%患有OSAHS。这种低患病率可能是由于术前诊断的局限性，因此未将其视为PSD风险因素。未来采用标准化OSAHS诊断标准的研究需要明确其与PSD的关联。

列线图是用户友好的可视化预测工具。我们的研究基于3851名患者（明显大于以往研究）开发了一个列线图，在训练队列和验证队列中分别达到了0.826和0.822的C-index值，表明其具有强大的区分性能。所有纳入的变量在临床上都是常规且易于获得的。然而，当前研究存在一定的局限性。首先，作为一项单中心研究，该预测模型仅在无既往睡眠障碍的患者中开发，我们的发现可能推广性有限。该模型在已有睡眠障碍、接受替代麻醉技术（如区域麻醉）或在不同临床环境中的患者身上可能表现不同。其次，研究侧重于早期PSD预测（术后1周）。虽然这提供了及时的临床指导，但短期随访无法评估持续的睡眠障碍。未来的研究应将随访时间延长至6-12个月，以识别慢性预测因子并开发相应的长期预测模型。第三，尽管PSQI是一个经过验证的评估工具，但其依赖主观自我报告可能会影响测量准确性，尤其是在老年人和教育程度有限的个体中。未来的研究应纳入客观测量方法，如多导睡眠图（Polysomnography），以补充自我报告数据。

结论

本研究开发并验证了一个临床适用的列线图，用于预测非心血管手术后7天内的早期PSD。通过整合10个围手术期预测因子，并利用来自3851名患者的严谨前瞻性数据，该模型表现出高预测准确性和最佳校准度，为临床医生提供了一个全面的风险评估工具。对于那些被识别为高风险的患者，有针对性的干预措施——包括术前心理支持、环境改善、贫血纠正以及审慎的术中麻醉管理——可能有效降低PSD发生率并改善康复结局。该列线图需要进行多中心验证，并辅以客观的多导睡眠图测量，以确认其在当前单中心研究设计之外的普适性。

作者贡献

毛佳丽（第一作者）：概念化，数据管理，形式分析，调查，软件，方法论，撰写初稿，写作-审阅编辑

舒淑华（通讯作者）：概念化，方法论，项目管理，资源，监督，写作-审阅编辑

胡玲：方法论，数据管理，调查，写作-审阅编辑

王雪峰：概念化，调查，数据管理，写作-审阅编辑

王升：概念化，项目管理，写作-审阅编辑

范晓庆：调查，数据管理，写作-审阅编辑

所有作者均认可提交出版的版本；同意投稿本期刊，并同意对工作的所有方面负责。

利益披露

所有作者声明无竞争利益。

数据共享声明

支持本研究结果的所有数据均可根据合理要求从通讯作者处获取。作者愿意在遵守伦理和隐私保护要求的前提下，提供相关数据。