维生素D缺乏与STOP-Bang参数在老年人群中的关联性研究：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）筛查工具的新启示

本前瞻性观察研究探讨了老年人群中维生素D缺乏与STOP-Bang评分参数之间的关系，发现颈围增大、日间疲倦及较高体重指数（BMI）与血清25(OH)D水平降低显著相关。研究提示STOP-Bang问卷（常用于OSA筛查）或可辅助识别维生素D缺乏高风险人群，为老年睡眠障碍及代谢异常提供新的筛查视角。

　　

Abstract

Purpose

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见但常被漏诊的睡眠障碍，而维生素D缺乏与OSA共享多种风险因素，如肥胖、高龄和高血压。STOP-Bang问卷原本是用于筛查OSA风险的简易自评工具，本研究探讨其是否也能提示维生素D缺乏风险，特别是在老年人群中。

Materials and Methods

本研究为前瞻性观察性研究，纳入来自长庚纪念医院健康老龄化项目的451名老年人。参与者完成STOP-Bang问卷，接受临床评估，并检测血清25(OH)D水平。

Results

维生素D水平与体重指数（BMI）呈显著负相关。此外，颈围较大和女性参与者维生素D缺乏的风险更高。日间疲倦程度较高的人群其血清25(OH)D水平也显著较低。

Conclusion

建议对具有STOP-Bang参数所识别出的多项风险因素（如较大颈围、较高BMI和日间嗜睡）的OSA患者进行维生素D缺乏筛查，以便及时干预。未来需进一步研究维生素D缺乏与OSA风险之间的因果关系。

Introduction

维生素D是一种脂溶性激素，调节多种生理机制。研究表明，维生素D受体（VDRs）在多个大脑区域表达，这些区域负责生物钟和睡眠调节，包括前额叶皮层、下丘脑、黑质、中缝核和中脑中央灰质。由于涉及昼夜节律和睡眠，维生素D缺乏可能导致睡眠障碍。维生素D缺乏定义为血清维生素D浓度低于20 ng/mL。事实上，先前的研究揭示了与年龄相关的维生素D缺乏和VDR表达减少，这可能是老年人群中常见维生素D缺乏的原因之一。

近年来，新兴的观察和流行病学研究表明，血清25(OH)D缺乏与睡眠障碍之间存在关联。证据表明，长期低浓度的血清25(OH)D可能导致肌肉萎缩并增加鼻腔气流受限的风险。因此，骨骼肌维持上气道的能力下降可能是低血清25(OH)D水平患者OSA风险升高的原因。维生素D缺乏会增加多种疾病的风险，包括自身免疫疾病、慢性鼻炎、心血管疾病和糖尿病。这些疾病可能涉及升高的炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1和前列腺素D2，这些因子已知影响免疫调节和感染易感性。此外，证据表明，维生素D缺乏可能通过肌病、炎症性鼻炎和扁桃体肥大的途径导致OSA的发病机制。相关的全身炎症反应和免疫紊乱可能影响睡眠调节，进一步加强维生素D缺乏与OSA之间的关系。Schiza等人也强调了类似的病理生理机制，低维生素D可能影响上气道功能并 predispose 睡眠呼吸障碍。25(OH)D缺乏与OSA共享几个相关风险因素，如肥胖、年龄、高血压和颈围。事实上，一项横断面研究显示，睡眠时间不足和过长均与中国老年女性维生素D缺乏相关。另一项研究表明，血清25(OH)D水平与睡眠呼吸暂停风险增加之间的关联可以通过较低25(OH)D水平的个体中存在较高BMI和较大颈围来解释。

OSA是最普遍的睡眠障碍，其特征是睡眠期间上呼吸道反复部分或完全阻塞。OSA患者可能出现注意力不集中、日间嗜睡、疲劳或记忆丧失等症状，严重影响其预期寿命和生活质量。OSA与多种因素相关，包括年龄、性别、种族、肥胖、颈围等。然而，OSA常常被漏诊。未能诊断和处理OSA可能导致严重的健康后果，如认知功能恶化和总体死亡风险增加。多导睡眠图是诊断OSA的金标准，然而它昂贵且耗时。

STOP-Bang问卷提供了一个简单且可自评的筛查工具，用于识别高风险OSA患者，它包括八个参数（打鼾、疲倦、观察到的呼吸暂停、高血压、体重指数（BMI）、年龄、颈围和性别）。STOP-Bang问卷通常可在1-2分钟内完成，总体应答率在90%至100%之间。由于其用户友好性、高效性和高敏感性，它已在不同人群和临床环境中得到广泛验证和应用。尽管越来越多的研究报告了维生素D缺乏对睡眠障碍的影响，但很少有研究系统性地检验STOP-Bang问卷的特定组成部分——通常用于OSA风险分层——是否也可以作为维生素D缺乏的指标，特别是在亚洲老年人群中。鉴于维生素D缺乏和OSA具有共同的风险因素——包括肥胖、高血压和颈围增加——了解它们的关系具有临床意义。因此，本研究的目的是通过OSA筛查工具STOP-Bang问卷确定老年人维生素D缺乏的风险因素。

Materials and Methods

Patients and Study Protocol

本研究是长庚纪念医院（CGMH）进行的前瞻性观察研究“健康老龄化项目”的一部分。纳入标准为60岁或以上的老年人，有一年内的CGMH入院记录，并且过去一年在台湾停留超过180天。研究方案获得了长庚纪念医院机构审查委员会的批准（IRB编号2306300083），所有参与者在参与前提供了书面知情同意。

排除标准包括严重器官异常，如充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分级≥III）、慢性阻塞性肺疾病（过去一个月内因病情恶化而住院/急诊或调整药物）、失代偿性肝硬化、或目前正在接受血液透析或癌症治疗；有严重自身免疫疾病史；初步认知和精神评估显示简易精神状态检查（MMSE）得分≤26和老年抑郁量表（GDS）得分≥5；无法进行磁共振成像（MRI）；过去一个月内服用过抗生素；有听力、视力或认知障碍影响沟通；无法独立站立或行走（可以使用助行器）或行走时步态不稳；曾接受过可能影响认知功能评估的相关门诊随访，包括但不限于中风、帕金森综合征、帕金森痴呆、癫痫或脑肿瘤；有精神疾病史，如精神分裂症、严重抑郁、双相情感障碍、酒精或物质滥用；有导致意识丧失的严重头部损伤史；目前被诊断为抑郁症并正在接受治疗；先前被诊断为痴呆或抑郁症；经医生评估认为无法参与。

在本研究之前，我们参考了先前文献，这些文献报告了血清维生素D水平与BMI之间的相关系数分别约为r= -0.2和-0.132。基于先前报告的相关系数，进行了效能分析，表明在α水平为0.05时，需要大约200和448名参与者的最小样本量才能达到足够的统计效能（≥0.8）。然而，确定最小样本量为448名参与者的研究是在青少年人群中进行的。为了考虑潜在的数据变异性、缺失数据和未预料的混杂因素，我们旨在招募更大的样本。最终，我们的研究招募了451名参与者，确保了足够的统计效能和结果的稳健性。

Blood Sampling and Vitamin D (25-OH) Measurement

从2019年9月到2023年5月，共有451名符合这些标准的个体被纳入研究。收集的数据包括既往病史、当前用药、吸烟状况、饮酒状况、年龄、性别和种族。通过标准化技术进行身体测量，如身高、体重、心率、血压、颈围、臀围和腰围。BMI通过以下公式计算：体重（kg）/身高（m）²。颈围在环甲膜水平测量，使用非弹性卷尺，受试者坐直，头部处于中立位置，肩膀放松。所有测量由经过培训的人员按照统一方法进行，以确保一致性并减少潜在差异。测量在正常呼气结束时进行，精确到0.1厘米。在早上7点获取空腹血样以评估维生素D水平（评估为25(OH)D）和其他生化参数。25(OH)D水平使用电化学发光免疫分析法（ECLIA）测量，这是一种基于维生素D、标记结合蛋白和化学发光检测之间相互作用的高灵敏度方法。该技术通过使用钌标记的维生素D结合蛋白和生物素标记的维生素D（25-OH）形成复合物，通过电化学发光信号进行检测，从而实现维生素D的准确定量。

Mini-Mental State Examination and Geriatric Depression Scale

为了确保只有认知完整的个体被纳入研究，并筛查可能影响研究结果的心理健康状况，我们将简易精神状态检查（MMSE）和老年抑郁量表（GDS）纳入我们的初步认知和心理评估。MMSE是一种广泛使用的评估全球认知功能的工具，得分范围从0到30。使用≤26的 cutoff 来排除可能具有认知障碍的个体，因为较低的分数表明轻度认知功能障碍。GDS是一种经过验证的晚年抑郁筛查工具，由15个项目组成，最高得分为15。使用≥5的 cutoff 来识别可能表现出临床显著抑郁症状的个体。这些标准的实施是为了最小化认知衰退和抑郁对参与者反应和生理参数的潜在混淆影响。

STOP-Bang Questionnaire

在本研究中，我们使用STOP-Bang问卷（台湾版本，2015）来筛查患者的OSA。它由八个可自评的二元（是或否）项目组成（打鼾、疲倦、观察到的呼吸暂停、高血压、BMI、年龄、颈围和性别），这些项目与睡眠呼吸暂停的临床特征相关，全球得分范围从0到8。每个项目的评分标准如下：大声打鼾，经常在白天感到疲倦、疲劳或困倦，有人观察到您在睡眠中停止呼吸，患有（或正在治疗）高血压，BMI > 35 kg/m2，年龄 > 50岁，颈围 > 40厘米，以及男性性别。

中度和重度OSA的可能性随着STOP-Bang得分的增加而增加，OSA的可能性可以基于各自的得分进行预测。STOP-Bang得分≥3表明对识别中度至重度OSA（呼吸暂停低通气指数[AHI] > 15）的敏感性为93%，对重度OSA（AHI > 30）的敏感性为100%。相应的阴性预测值分别为90%和100%。得分0至2的患者被认为是中度至重度OSA的低概率，而那些得分5至8的患者可以被归类为中度至重度OSA的高概率。对于得分在中间范围（3或4）的患者，需要进一步的标准进行分类。研究表明，STOP-Bang得分≥5是识别具有显著OSA较高概率个体的有效阈值，得分5对应于中度至重度OSA的比值比为4.8，重度OSA的比值比为10.4。因此，在本研究中，我们使用STOP-Bang得分≥5，这代表中度至重度OSA的高概率，作为比较平均维生素D水平的 cutoff 点。

Statistical Analysis

参与者的分类变量信息以发生频率和比例呈现。通过卡方检验检查变异。定量数据通过均值和标准差（SDs）总结。通过Pearson相关分析评估生化参数与平均血清25(OH)D水平之间的关系。采用独立样本t检验比较STOP-Bang问卷中不同阳性和阴性参数之间的平均血清25(OH)D水平。使用多元线性回归（enter方法）量化平均血清25(OH)D水平与STOP-Bang问卷变量之间的关联，并控制潜在的混杂因素。所有统计分析均通过统计产品与服务解决方案（SPSS）统计软件（版本26.0. Armonk, NY: IBM Corp）进行。结果以均值±SDs呈现，报告的P值为双尾，P值<0.05被认为具有统计学意义。

Results

总体而言，纳入了451名参与者，平均年龄为72.2岁。所有参与者的平均总血清维生素D水平为29.7±10.7 ng/mL。研究个体的 demographic、合并疾病和生活方式特征如表1所示。个体根据其总血清维生素D水平分为维生素D缺乏组（定义为总血清维生素D水平≤20 ng/mL）和非维生素D缺乏组（定义为总血清维生素D水平>20 ng/mL）。维生素D缺乏组中女性患者的比例显著高于非缺乏组（P = 0.002）。此外，非维生素D缺乏组中有吸烟习惯的患者比例显著更高（P = 0.034）。此外，骨关节炎患者的比例在非维生素D缺乏组中显著更高（P = 0.03）。尽管维生素D缺乏者的平均BMI较高，但差异无统计学意义。此外，两组在年龄、体重、腰围、其他合并疾病或生活方式方面无统计学显著差异。

进行卡方检验以比较维生素D缺乏和STOP-Bang参数的分布。尽管观察到呼吸暂停、疲倦和年龄较大的患者在维生素D缺乏患者中占较大比例，但差异无统计学意义。相比之下，颈围较大和女性性别在维生素D缺乏患者中显著 predominated 于非维生素D缺乏患者（表2）。

由于我们研究中维生素D缺乏患者的比例不是很高，我们进一步评估了哪些OSA风险因素与维生素D水平相关，以更好地理解睡眠相关风险因素与维生素D浓度之间的潜在关联，即使在可能不符合严格维生素D缺乏标准的个体中。具有或不具有阳性STOP-Bang参数的患者之间的维生素D水平如图1所示。日间疲倦较多的人群其血清25(OH)D水平显著低于另一组（P=0.029）。此外，颈围较大的参与者25(OH)D水平显著较低（P=0.023）。STOP-Bang得分≥5（被认为可能患有OSA）的患者的平均维生素D水平略低于低分组，但这一差异无统计学意义（表3）。

我们还进行了Pearson相关分析以评估维生素D水平与发生OSA风险之间的潜在关联。表4显示了维生素D水平与不同STOP-Bang参数得分之间的相关性。维生素D水平与BMI之间存在统计学显著的负相关（P=0.005）。然而，血清维生素D水平与其他线性STOP-Bang参数（如血压、颈围、年龄或总STOP-Bang得分）之间无相关性。

为了确保表4中的发现不受其他变量的混淆，我们采用了多元线性回归分析（表5）。多元线性回归能够同时评估因变量与多个自变量之间的关系，从而控制潜在的混杂因素并隔离每个预测因子的效应。模型中包含的变量有BMI、颈围、年龄、血压、打鼾、疲倦、观察到的呼吸暂停、性别、骨关节炎和吸烟状况。在考虑了其他因素后，BMI仍然与25(OH)D水平显著相关（p < 0.001），而血清维生素D水平与其他STOP-Bang参数之间无显著相关性。

由于BMI是唯一显示与血清维生素D水平显著相关的STOP-Bang参数，并且我们研究中女性参与者比例较高，我们按性别进行了亚组分析。表6显示，女性中血清维生素D水平与BMI显著负相关（r = -0.163, p = 0.007），而男性中未观察到显著相关性（r = -0.083, p = 0.272）。这一发现表明维生素D状态与BMI之间可能存在性别特异性的关系。

Discussion

在本研究中，我们调查了亚洲老年人群中维生素D水平与STOP-Bang得分、参数、 demographics、合并疾病和生活方式特征之间的关系。我们的研究揭示了较低维生素D水平与较大颈围之间的关联。此外，日间疲倦较多和较高BMI的参与者其维生素D水平低于匹配组。

尽管先前的研究描述了OSA和维生素D缺乏之间的重叠风险因素，但我们的研究是首批系统评估STOP-Bang问卷的个体组成部分——最初设计用于OSA风险分层——是否也可以作为亚洲老年人群中维生素D缺乏的潜在筛查标志物的研究之一。尽管STOP-Bang问卷已广泛用于评估OSA风险，但其在识别维生素D缺乏个体中的作用尚未得到充分探索。在进一步仔细检查每个STOP-Bang参数后，我们发现，在维生素D缺乏患者中，颈围较大的患者代表比例显著更高，这一参数可能值得进一步关注，作为维生素D缺乏的潜在临床线索。

证据表明，低25(OH)D浓度可能是较高BMI和颈围的标志。先前的研究表明，肥胖增加会导致维生素D在脂肪组织中的 sequestration，从而降低其生物利用度。这一过程可能导致较高BMI个体中循环维生素D水平较低。尽管没有研究确定维生素D缺乏与较大颈围之间的直接机制，但颈围与BMI之间的强相关性表明这种关联可能由脂肪相关机制驱动。几项先前的研究揭示了颈围是重度OSA的风险因素，因为重度OSA患者的颈围显著大于非重度OSA患者。OSA患者颈围升高可能与体力活动不足、有氧能力和 excess body fluid 积累相关。

尽管我们的研究未发现颈围与25(OH)D水平之间存在统计学显著相关性，但这可能是由于存在混杂变量，如膳食脂肪摄入、肥胖、心血管疾病和代谢疾病。这些因素可以独立影响颈围和维生素D水平， potentially masking 两个变量之间的任何直接关系，本研究未进一步调查这些因素。例如，研究表明，与高脂肪餐一起摄入维生素D会增加其吸收，导致更高的血清25(OH)D水平。然而，本研究未进一步调查这些潜在的混杂因素。总之，可以推断维生素D水平与颈围之间的潜在关系。一项多中心队列研究也支持这一推断。在那些较低25(OH)D水平的个体中，较低血清25(OH)D水平与睡眠呼吸暂停几率增加之间的关联可以通过较大颈围来解释。

我们的结果还表明，日间疲倦较多的个体其血清维生素D水平低于另一组，这与先前报告维生素D缺乏与疲劳和嗜睡等症状相关的报告一致。然而，过度日间嗜睡并非普遍存在于OSA患者中，尤其是在老年人中，其单独存在可能无法可靠地指示OSA状态。此外，尽管已知血清维生素D浓度在冬季月份下降，但没有证据表明OSA发病率或严重程度遵循季节性模式。这可能是因为OSA是一种多因素 condition，受解剖、神经肌肉、代谢和生活方式相关因素的组合影响，维生素D缺乏只是众多贡献者之一。因此，虽然低维生素D水平可能与疲劳相关——一种与OSA重叠的症状——但维生素D的季节性变化不太可能直接导致OSA发病机制。鉴于两种疾病的多因素性质，以及我们研究的观察性设计，我们的发现应被解释为相关而非因果。然而，已经提出了几种合理的机制来解释维生素D缺乏如何可能导致OSA发展，包括咽部肌肉功能受损、上气道 collapsibility 增加和全身炎症。相反，OSA可能 predispose 个体维生素D缺乏， due to factors such as obesity, physical inactivity, and reduced sunlight exposure. 这强调了考虑维生素D与OSA之间关系双向性质的重要性，需要进一步研究来阐明潜在机制。

在我们的研究中，我们发现BMI与维生素D水平之间存在显著的负相关。此外，BMI超过35 kg/m2的个体平均维生素D水平似乎较低，尽管差异无统计学意义。早期研究表明，肥胖会增加维生素D缺乏的风险，因为肥胖个体皮下脂肪量较大，抑制了25(OH)D从皮肤释放到循环中。另一方面，肥胖个体倾向于减少户外或体力活动，这限制了他们的阳光暴露，导致25(OH)D浓度较低。此外，肥胖OSA患者和超重OSA患者均有低25(OH)D水平，表明BMI与OSA状态之间的相互作用影响维生素D水平。

亚组分析显示，BMI与女性维生素D水平显著相关，但与男性无关。这种差异可能归因于体脂分布和维生素D代谢的性别差异。女性通常具有较高的体脂比例和更大的皮下 adipose tissue，作为维生素D的储存部位，导致 increased sequestration 和 reduced bioavailability。因此，在评估老年人群中BMI与维生素D状态之间的关系时，应考虑性别特异性因素。此外，较大的女性样本量可能提供了更大的统计效能来识别显著关联，因此未来需要更多男女比例平衡的研究来确认这些关联是否在更均匀分布的人群中持续存在。

维生素D缺乏在老年人中非常普遍，并与多种全身健康后果相关，包括骨质疏松、肌肉减少症、免疫失调、心血管疾病和认知障碍。鉴于观察到维生素D缺乏与某些STOP-Bang参数（包括较大颈围、较高BMI和日间嗜睡增加）之间的关联，在高风险老年个体中筛查维生素D缺乏可能有益，以便及时干预和预防维生素D缺乏及其相关后果。这与Schiza等人的建议一致，倡导及时识别和管理OSA风险人群中的维生素D缺乏。虽然一些研究揭示了维生素D补充与炎症状态和代谢参数改善之间的潜在联系，但维生素D补充对OSA结果的直接影响仍然不确定。因此，未来需要随机对照试验来确定其在OSA管理中的潜在治疗作用。

我们的研究有几个局限性。在初步调查中，我们的重点是探索OSA与维生素D水平之间的关系。尽管观察到可辨别的趋势，但当维生素D水平与OSA诊断替代指标STOP-Bang问卷进行比较时，结果未达到统计学显著性。尽管我们调整了主要混杂因素，但膳食维生素D摄入、阳光暴露和体力活动等因素未纳入分析。然而，我们研究中的老年参与者都过着城市生活方式并居住在相同地区，导致阳光暴露时间相似，只有细微差异。此外，我们的研究人群专注于老年人，因此大多数参与者是老年人。此外，由于最初排除了有严重器官异常的参与者，疲劳和 witnessed 呼吸暂停的比例较低。尽管STOP-Bang得分是一种可靠的 instrument，但其自评特性是本研究最重要的局限性之一。此外，尽管STOP-Bang问卷在检测肥胖患者的OSA方面非常敏感，但其特异性低（7%–28%），导致高假阳性率。将改良Mallampati评分添加到STOP-BANG问卷中可能会提高特异性而不牺牲敏感性，从而产生更好的OSA识别率。此外，其他睡眠障碍，如昼夜节律障碍、周期性肢体运动障碍和失眠，未在本研究中评估。在后续研究中，强烈建议使用多导睡眠图，这是诊断OSA的金标准技术。未来的研究应包括纵向或干预性研究以验证OSA与维生素D水平之间的关系，探索潜在的因果联系，更详细地检查更广泛的共病睡眠障碍，并调整潜在的混杂因素，如饮食习惯和体力活动水平，以提供对维生素D缺乏与STOP-Bang参数之间关系的更全面理解。

Conclusions

总之，这是首个专门检验STOP-Bang参数与维生素D缺乏之间联系的研究，针对亚洲老年人群。可以推断维生素D水平与颈围之间的潜在关系，并注意到BMI与维生素D水平之间的显著负相关。我们建议对具有STOP-Bang参数识别的多项风险因素（如较大颈围、较高BMI水平和日间嗜睡增加）的OSA患者注意维生素D缺乏的可能性。对具有这些参数的老年个体进行维生素D缺乏筛查可能有助于识别有睡眠障碍风险的人，验证进一步的临床评估。未来研究应调查老年人群中维生素D缺乏与OSA风险之间的因果关系。

Ethics Approval and Informed Consent

本研究的问卷和方法论获得了长庚纪念医院机构审查委员会的批准（IRB编号2306300083）。获得了所有纳入研究的个体参与者的知情同意。涉及人类参与者的研究中执行的所有程序均符合机构和国家研究委员会的伦理标准，以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或 comparable 伦理标准。

所有使用STOP-Bang问卷、MMSE和GDS的必要许可和许可证均按照机构和出版商指南获得。

Consent for Publication

患者签署了关于发布其数据的知情同意书。

Author Contributions

W.J.C- 概念化，撰写–初稿，监督。T.W.L- 概念化，撰写–评论与编辑。J.T.F- 概念化，方法论，监督，撰写–评论与编辑。W.S.H- 概念化，方法论，撰写–评论与编辑。P.H.T- 数据管理，调查，撰写–评论与编辑。S.W.L- 数据管理，调查，资源，撰写–评论与编辑。H.C.H- 数据管理，调查，资源，撰写–评论与编辑。N.H.C- 数据管理，调查，资源，撰写–评论与编辑。Y.A.C- 形式分析，撰写–初稿，可视化。L.P.C- 形式分析，撰写–初稿，监督，资金获取，项目管理。所有作者同意文章将提交的期刊，在提交前、修订期间、最终版本接受出版时以及校对阶段引入的任何重大变化时审查并同意文章的所有版本，并同意承担责任并对文章内容负责。

Disclosure

作者报告在本工作中无利益冲突。

Data Sharing Statement

本研究中包含的所有数据均可根据合理要求从通讯作者李鹏庄博士处获得。