罕见EGFR外显子20插入突变P772_H773insGNP对舒沃替尼耐药却对伏美替尼敏感：个案报道与机制探讨

本案例首次报道了EGFR外显子20近环插入突变P772_H773insGNP对第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）伏美替尼（furmonertinib）表现出显著敏感性。该患者在经过多线治疗（包括舒沃替尼（sunvozertinib））进展后，接受伏美替尼作为第六线治疗仍获得10.5个月的无进展生存期（PFS）。本研究强调EGFR 20号外显子插入突变（Exon 20ins）的高度异质性，提示临床需根据插入区域和亚型制定个体化治疗策略，为罕见亚型精准用药提供了重要依据。

　　

Abstract

背景

EGFR外显子20插入（Exon 20ins）是罕见EGFR突变中最常见的类型，涵盖超过100种已识别亚型。这些突变通常对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）不敏感。针对Exon 20ins的小分子靶向药物的研发为这类患者带来了新希望。然而，不同插入亚型对靶向药物的反应存在差异，目前缺乏针对近环突变如P772_H773insGNP的治疗策略研究。

方法

为探索个体化治疗策略，我们回顾了一例Exon 20ins P772_H773insGNP患者的病历，收集并分析了相关病史、实验室与影像学检查结果及治疗细节。

结果

本案例报告描述了一例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，诊断为右肺上叶腺癌（T3N1M1a，IV期）。二代测序（NGS）检测到EGFR外显子20插入突变P772_H773insGNP。尽管经过多线治疗，患者仍出现疾病进展。经多学科讨论后，启用伏美替尼作为第六线治疗。最佳总体疗效评估为部分缓解（PR），截至末次随访，患者无进展生存期（PFS）达10.5个月。

结论

本案例首次报道了EGFR外显子20ins亚型P772_H773insGNP（一种近环突变）对伏美替尼的良好反应。EGFR外显子20ins突变具有高度异质性，不同亚型对靶向药物表现出不同敏感性，探索个体化治疗方法具有重要临床意义。

Introduction

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在中国同样具有高发病率和死亡率。非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的组织学亚型，约占所有肺癌病例的80–85%。表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC的主要驱动基因，在亚洲人群中的突变率超过50%。常见EGFR突变包括外显子19缺失（19Del）和外显子21 L858R点突变（L858R），统称为经典EGFR突变。在非经典突变中，外显子20插入突变（Exon 20ins）是最常见的亚型，占所有EGFR突变的4–12%。这些突变高度异质，迄今已报道超过100种不同亚型。

根据中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024年版），EGFR-TKIs被推荐作为EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的一线治疗。此外，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准amivantamab联合化疗作为携带EGFR外显子20ins的NSCLC的一线治疗。

第一代EGFR-TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）是4-苯胺基喹唑啉类化合物，可逆性地结合EGFR激酶域的ATP结合位点，抑制下游信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。这些药物开启了晚期NSCLC靶向治疗的时代。然而，尽管这些药物显示出一定的临床疗效，患者的中位总生存期（mOS）较传统化疗并未显著改善。这一局限性推动了第二代EGFR-TKIs（如阿法替尼和达克替尼）的研发。这些药物不可逆地抑制包括HER1–HER4的同源和异源二聚体，从而减少其他HER家族成员异常激活引起的耐药。它们的共价结合模式增强了与靶标的结合稳定性，延长了抑制持续时间。然而，第二代药物对Thr790Met（T790M）突变介导的耐药效果有限。T790M突变驱动的耐药促进了第三代EGFR-TKIs的开发，包括奥希替尼、伏美替尼和舒沃替尼。这些化合物与EGFR激酶域中的Cys797残基形成共价键，克服了T790M突变引起的空间位阻效应，持续抑制EGFR活性，从而表现出强大的抗肿瘤功效。目前，第四代EGFR-TKIs旨在靶向T790M和C797S等复合突变。这些抑制剂采用新颖的化学结构，增强对突变EGFR的选择性，同时减少对野生型受体的抑制，从而降低毒性。代表药物包括Brigatinib、TQB3804和BLU-945。

值得注意的是，Exon 20ins NSCLC通常对第一代和第二代EGFR-TKIs不敏感。一项中国多中心临床研究显示，接受一线吉非替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗的Exon 20ins NSCLC患者（n = 23）的中位无进展生存期（mPFS）仅为2.9个月，显著低于铂类化疗组的6.4个月。第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼、舒沃替尼和伏美替尼）在该人群中显示出一定的临床活性。UNICORN研究报告，奥希替尼在Exon 20ins NSCLC患者（n = 40）中的mPFS为9.4个月，疾病控制率（DCR）为90.0%。一项研究结果显示，伏美替尼作为Exon 20ins NSCLC患者（n = 53）的一线治疗，客观缓解率（ORR）为37.7%，DCR为92.5%。此外，一项评估舒沃替尼一线治疗Exon 20ins NSCLC的单臂、单中心、II期临床试验（WU-KONG15）报告mPFS为10.1个月，ORR为73.1%。尽管取得了这些进展，当前靶向治疗对EGFR外显子20ins的疗效仍不理想，不同插入亚型对药物的敏感性存在差异，耐药频繁出现，后线治疗选择有限。

本研究报道了一例晚期NSCLC患者，携带EGFR外显子20ins P772_H773insGNP突变，同时存在RB1和TP53突变及AKT1拷贝数扩增。该患者在多次治疗后出现短期耐药，最终接受伏美替尼作为第六线治疗，截至末次随访时无进展生存期（PFS）达10.5个月。本案例首次报道Exon 20ins P772_H773insGNP可能对伏美替尼具有较高敏感性，为该突变患者的临床药物选择提供了宝贵参考。

Case Report

一名47岁男性患者于2020年8月8日因健康检查发现肺部阴影就诊于浙江大学医学院附属第一医院。他有超过20年吸烟史，每日约40支。

2020年12月23日胸部计算机断层扫描（CT）显示右肺上叶厚壁空洞，大小约2.5 cm × 1.6 cm，内缘光滑，周围见斑片状高密度影，邻近胸膜牵拉。右肺多发实性小结节，最大直径约6 mm，边界清晰。左肺下叶见多发斑片状高密度影。为明确诊断，行超声支气管镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）。此时患者已戒烟。

2020年12月11日病理结果显示非小细胞癌（来自右肺上叶前段亚段分支），形态符合腺癌。免疫组化显示CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、P40(-)、CDX2(-)、ALK Ventana(-)。结合胸部CT、颅脑磁共振成像（MRI）、腹部超声及浅表淋巴结超声结果，确认肿瘤侵犯胸膜伴肺内多发转移。根据国际肺癌研究协会（IASLC）第8版TNM分期标准，诊断为右肺上叶腺癌（T3N1M1a，IV期）。

由于经济原因，患者及家属最初拒绝基因检测。经多学科团队讨论，认为其符合一项三臂、随机、双盲、多中心III期临床试验（方案号：HLX10-002-NSCLC301）入组标准。自2020年12月17日起，患者接受一线治疗，包括培美曲塞、卡铂联合HLX04（一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体）和HLX10（一种重组人源化抗PD-1单克隆抗体），揭盲后确认。治疗期间最佳疗效评估为疾病稳定（SD）。2021年12月2日随访胸部CT显示原发病灶增大，纵隔及右肺门多发淋巴结增大，提示疾病进展（PD）。PFS约12个月，患者随后退出研究。

此后，患者咳嗽、胸痛加重。2021年12月14日颅脑MRI平扫发现颅内转移。2021年12月17日接受伽玛刀放射外科治疗，周边剂量2–22 Gy，等剂量线50%。为指导后续治疗，患者同意进行基因检测。2022年1月22日二代测序（NGS）检测到EGFR外显子20插入突变：p.P772_H773insGNP。

经评估，他符合一项针对外显子20插入的靶向药物临床试验入组标准。他加入一项II期、单臂、多中心临床试验（方案号：DZ2020E0001）。自2022年2月8日起，接受第二线治疗，每日口服DZD9008（舒沃替尼）300 mg。2022年2月28日肝功能检查显示2级异常。谷胱甘肽保肝治疗效果不理想。2022年3月4日因肝功能异常住院，确定为严重不良事件（SAE）。DZD9008剂量减少至200 mg/天。治疗期间出现皮疹、肌酐升高、疲劳和呕吐等不良事件，经对症管理缓解，未进一步调整剂量。治疗期间最佳疗效评估为部分缓解（PR）。2022年6月13日随访胸部CT显示疾病进展，停用DZD9008。二线治疗PFS约4个月。

2022年8月2日至2023年6月27日，患者接受第三线治疗，包括白蛋白紫杉醇、卡铂和贝伐珠单抗（完成7周期化疗联合免疫治疗及3周期维持免疫治疗）。治疗期间最佳疗效评估为PR。因疾病进展终止治疗，PFS约10.5个月。

2023年7月26日，患者参加一项多中心、开放标签I/IIa期临床试验（方案号：BR790-103），接受BR790 50 mg联合安罗替尼盐酸盐10 mg。2023年8月21日，突发咽喉疼痛、吞咽困难和全身水肿，考虑为严重药物过敏反应。经甲基泼尼松龙、葡萄糖酸钙和呋塞米治疗后症状改善。最佳疗效评估为SD。患者退出研究，四线治疗PFS约0.8个月。

第五线治疗于2023年10月23日开始，包括吉西他滨、卡铂、贝伐珠单抗和免疫治疗。治疗期间最佳疗效评估为SD。2024年5月16日随访胸部CT显示右肺原发病灶和胸膜转移灶增大，右侧胸腔积液伴肺不张，纵隔及右锁骨上淋巴结增大，提示疾病进展。PFS约7个月。

患者已接受多线治疗，包括化疗联合免疫治疗、靶向治疗和单纯化疗，均因疾病进展终止。经文献回顾和专家讨论，于2024年5月17日开始使用伏美替尼。2024年7月14日随访CT显示右肺病灶和转移灶缩小，胸腔积液稳定，评估为PR。截至2025年3月末次随访，原发病灶稳定，主观症状改善，患者继续口服伏美替尼治疗，PFS至今达10.5个月。经过五线治疗后，患者对第六线伏美替尼获得良好治疗反应。

Discussion

EGFR外显子20编码蛋白质的762–823氨基酸残基，涵盖两个核心功能区域：C螺旋结构域（残基762–766）和C螺旋下游环区（残基767–775）。环区进一步细分为近环（残基767–772）和远环（残基773–775）。Exon 20ins涉及这三个区域（C螺旋、近环和远环）内的核苷酸插入，导致氨基酸序列延长。约90%的Exon 20ins集中在C螺旋下游环区（残基767–775），仅10%发生在C螺旋结构域本身（残基762–766）。Exon 20ins具有高度异质性，迄今已识别超过100种不同亚型。四种最常见亚型包括V769_D770insASV、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH和D770_N771insG。这种改变修饰了EGFR酪氨酸激酶域的空间构象，在药物结合口袋周围产生空间位阻，最终阻碍药物结合。本案例患者携带的突变P772_H773insGNP属于近环区域。

第三代EGFR TKIs舒沃替尼和伏美替尼均具有氨基嘧啶核心结构，并对某些Exon 20ins表现出疗效。舒沃替尼衍生自奥希替尼，但在C-4位引入更灵活的苯胺基团。这使其能够对各种EGFR Exon 20ins亚型发挥强大活性，显著超越传统铂类双药化疗的疗效。基于其显著的临床获益，舒沃替尼于2023年8月获批用于治疗携带EGFR Exon 20ins的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在一项单臂、开放标签、多中心II期临床试验（WU-KONG6）中，入组97例至少接受过一线系统治疗的患者，覆盖29种不同Exon 20ins亚型，舒沃替尼 achieved ORR为61%，DCR为80%，mPFS为9.7个月。

同样，伏美替尼在结构上通过将甲氧苯环上的甲基替换为2,2,2-三氟乙基基团从奥希替尼优化而来，增强代谢稳定性和靶标亲和力。FAVOUR研究的Ib期数据显示，伏美替尼以240 mg剂量给药时，在初治患者（n=28）中ORR达78.6%，在经治患者（n=26）中ORR为46.2%，DCR分别为100%和92.3%。在经治患者中接受160 mg剂量（n=26），ORR为38.5%，DCR为84.6%。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年10月批准伏美替尼用于治疗既往未治疗的携带该突变的晚期NSCLC患者。此外，一项研究数据显示，伏美替尼作为一线治疗在EGFR外显子20ins突变NSCLC患者（n=53）中的ORR达到37.7%，疾病控制率（DCR）为92.5%。

在本案例中，患者接受舒沃替尼作为二线治疗，但因严重肝功能障碍需减量至200 mg，仅获得4个月PFS，提示反应不佳。然而，换用伏美替尼作为第六线治疗后，最佳疗效评估为PR，且截至末次随访患者维持10.5个月PFS。本案例首次报道近环突变P772_H773insGNP可能对伏美替尼敏感。与此一致，2022年一篇案例报告描述了一例晚期NSCLC患者携带N771_P772insH突变（ also a near-loop mutation），接受二线伏美替尼治疗获得10.0个月PFS和22.0个月OS。这些发现共同表明，EGFR外显子20ins内的近环突变可能对伏美替尼表现出良好敏感性。

近年来，学术界与制药业合作开发了多种针对EGFR外显子20ins的新药，如莫博替尼、amivantamab和zipalertinib。

莫博替尼是一种不可逆EGFR-TKI，通过共价结合Cys797抑制EGFR活性，是该人群首个获批的口服靶向药物。然而，一项III期随机对照试验显示，在既往未治疗的晚期Exon 20ins阳性NSCLC患者中，莫博替尼组的mPFS与化疗组相似（9.59个月 vs 9.63个月）。尽管莫博替尼显示出略高的ORR（32% vs 30%）和DCR（87% vs 80%），该研究未达到主要终点，导致药物早期研发终止和市场撤回。

相比之下，amivantamab（JNJ-61186372）是一种双特异性抗体，针对EGFR突变和MET扩增。一项III期研究比较了amivantamab联合化疗 versus 单纯化疗作为Exon 20ins NSCLC一线治疗，显示联合治疗组（n=153）根据独立评审委员会（IRC）评估具有显著更优的ORR（73% vs 43%）和更长的mPFS（11.4个月 vs 6.7个月）。因此，amivantamab联合化疗已获得FDA完全批准作为该患者群体的一线标准治疗。

同时，新型口服TKI zipalertinib（CLN-081/TAS6417）具有吡咯并嘧啶核心，在I/IIa期研究中显示出潜力。在所有剂量组（n=73）中，mPFS为10个月，ORR为38.4%。在100 mg每日两次剂量组（n=39）中，mPFS达12个月，ORR为41%。

值得注意的是，多项研究表明不同Exon 20ins亚型表现出结构和功能差异，导致治疗反应存在显著异质性。研究显示，高剂量奥希替尼（160 mg/天）对C螺旋下游环区突变的ORR为25–28%，mPFS为6.8–9.7个月。Amivantamab单药对近环突变的活性高于远环突变，ORR分别为41%和25%。对于C螺旋插入突变A763_Y764insFQEA，阿法替尼的mPFS可达24个月，与经典突变相似。因此，临床实践中必须根据具体突变亚型制定个体化治疗策略。

与本案例发现一致，虽然伏美替尼在一般Exon 20ins中总体疗效低于amivantamab等药物，但在近环突变P772_H773insGNP中显示出显著活性。这为该亚型患者的临床药物选择提供了宝贵参考。它强调Exon 20ins不应被视为单一疾病实体，因其高度异质性。临床决策必须基于突变区域和亚型，结合结构-功能模型和临床证据，以最大化治疗获益。本研究的局限性是仅包含单一患者，因此观察到的P772_H773insGNP亚型对伏美替尼的敏感性可能是偶然的。验证伏美替尼治疗Exon 20ins近环突变的疗效需要更多基础研究以阐明潜在结构机制，以及更大规模的临床研究。

Conclusions

EGFR外显子20ins具有高度异质性，其空间构象差异导致对不同靶向药物的敏感性存在显著变化。本案例首次确定了近环P772_H773insGNP突变对伏美替尼的潜在敏感性，为该亚型患者的精准治疗提供了临床证据。它进一步强调基于突变结构域和具体亚型制定个体化治疗策略的重要性。然而，作为单案例报告，本研究得出的结论可能代表偶然发现。为阐明潜在机制，结构药理学研究至关重要；此外，迫切需要在更大临床队列中确认以验证这些发现。我们期待看到更多关注Exon 20ins亚型的转化和临床研究，这将有助于推进EGFR外显子20ins NSCLC的靶向治疗策略。

Ethics and Consent

已获得患者书面知情同意，用于发布本案例报告及任何 accompanying 图像。

本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准。

Disclosure

所有作者声明在本工作中无潜在利益冲突。