综述：特应性皮炎治疗的新纪元与演进中的治疗策略

本综述系统梳理了特应性皮炎（AD）治疗领域的重大进展，重点介绍了2017年以来获批的新型生物制剂（如dupilumab、nemolizumab）及JAK抑制剂（如upadacitinib）的作用机制与临床应用，并探讨了新型外用疗法（如PDE4抑制剂、AhR调节剂）的突破。文章强调AD的2型炎症（IL-4/IL-13/IL-31）核心机制，为靶向治疗提供理论基础，标志着AD进入精准治疗新时代。

　　

Abstract

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其病理生理机制直至近年才被深入揭示。数十年来，临床治疗主要依赖外用糖皮质激素，缺乏针对疾病核心机制的疗法。然而，2017年首款生物制剂dupilumab的上市标志着治疗格局的转折点，推动了治疗策略和病理认知的飞速发展。截至2025年，已有4种生物制剂和3种口服JAK抑制剂获批用于临床，此外还涌现出多种具有独特作用机制的新型外用疗法。尽管这些新疗法仍面临一些挑战，AD正逐渐成为可被有效控制的疾病。

1. Introduction

AD是全球最常见的炎症性皮肤病之一，儿童患病率达10–20%，成人约为10%。历史上，AD管理依赖经验性治疗（如外用糖皮质激素），而非基于机制的干预。虽然外用激素具有强效抗炎和止痒作用，但长期使用可能导致皮肤萎缩、毛囊炎和玫瑰痤疮等局部不良反应。系统性药物（如口服激素和免疫抑制剂）也因副作用难以实现长期疾病控制。Dupilumab的引入彻底改变了治疗范式，使患者有望达到症状极小化、生活不受影响且无需频繁用药的状态。此后，一系列新型系统性和外用疗法的出现显著提升了治疗目标的可及性。

2. Diagnosis of AD

AD诊断仍主要依据三大临床标准：瘙痒、特征性皮损形态与分布、慢性或复发性病程。皮损表现因年龄而异：婴儿多见于面颊、头皮和伸侧；儿童和成人则以屈侧（如肘窝、腘窝）为主；青少年和成人常累及头颈部。慢性瘙痒性皮损多表现为苔藓化，急性期则可见红斑、水肿和渗出。深色皮肤中红斑可能不明显，而色素异常和苔藓化更显著。支持诊断的辅助特征包括皮肤干燥、血清总IgE升高以及个人或家族特应性疾病史（如哮喘、过敏性鼻炎）。成人发病需排除蕈样肉芽肿、接触性皮炎、药疹或疥疮等鉴别诊断。在靶向治疗时代，精确诊断尤为重要，误诊可能导致病情加重。

3. Disease activity markers

常用疾病活动度标志物包括血清胸腺和活化调节趋化因子（TARC）、外周血嗜酸性粒细胞计数、血清乳酸脱氢酶（LDH）和总IgE。其中血清TARC在日本被广泛采用，是反映疾病严重度的敏感指标，但需注意其与某些治疗（如nemolizumab和JAK抑制剂）的临床改善可能不一致。近年研究发现血清鳞状细胞癌抗原2（SCCA2）也可能是潜在标志物。

4. Pathophysiology of AD

AD病理核心是2型炎症，主要由IL-4、IL-13和IL-31等细胞因子驱动。这些因子共同介导炎症、皮肤干燥/屏障功能障碍和瘙痒三大特征。瘙痒机制的认识尤其重要：IL-31直接诱导瘙痒，IL-4和IL-13则放大和维持该过程。阻断这些细胞因子可显著改善瘙痒。IL-4主要在淋巴组织促进Th2/Tc2分化和IgE产生；IL-13作用于炎症局部角质形成细胞（导致增生分化异常）和周围神经（增强瘙痒）；IL-31直接激活感觉神经元。此外，AD病变中还存在IL-17A、IL-22、IL-33和IL-9等其他细胞因子上调，提示存在异质性内型，但2型免疫激活仍是所有AD亚型的共同基础。

5. Novel systemic therapies for AD

新型系统性治疗主要包括生物制剂和JAK抑制剂两大类。与传统治疗相比，它们能以更少的不良反应实现持续高效治疗，是现代AD管理的核心。

6. Biologic agents

目前有4种生物制剂可用于AD：

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  Dupilumab：靶向IL-4Rα，抑制IL-4和IL-13信号，每两周皮下注射一次。
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  Nemolizumab：阻断IL-31受体，显著改善瘙痒，每四周注射一次。
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  Tralokinumab/Lebrikizumab：均靶向IL-13，但作用机制略有不同，每两周注射一次（Lebrikizumab后期可延长至四周）。
  治疗选择需综合考虑疾病表型、给药便利性、患者偏好、年龄、成本和潜在副作用。

7. Common adverse effects of biologics

生物制剂总体安全性良好。常见不良反应包括结膜炎（dupilumab较多见）、面部红斑（dupilumab）、一过性水肿性红斑（nemolizumab），偶见大疱性类天疱疮和银屑病样疹。严重事件罕见。

8. Oral JAK inhibitors

JAK抑制剂通过阻断JAK信号通路抑制2型细胞因子功能。已获批的包括JAK1/JAK2抑制剂baricitinib、JAK1选择性抑制剂upadacitinib和abrocitinib。它们起效迅速（尤其止痒），适用于中重度AD患者，但需基线筛查和定期监测。

9. Common adverse effects of JAK inhibitors

因广谱抑制细胞因子信号，JAK抑制剂可能引起更广泛的免疫抑制效应，如带状疱疹风险增加（尤其老年人）。需警惕肾功能不全、肝功能异常患者用药，禁忌用于孕妇。

10. Biologic agents or oral JAK inhibitors?

目前无标准选择算法。生物制剂可能提供更持久的控制，JAK抑制剂起效更快（尤其瘙痒）。合并哮喘可选dupilumab；合并斑秃可考虑baricitinib；口服给药便利性高；老年人优选生物制剂（安全性更明确）；JAK抑制剂需注意感染和血栓风险。决策需综合疗效、合并症、给药途径、年龄、安全性和成本。

11. How long should the novel systemic therapy be continued?

疗效评估通常在治疗开始后3–4个月进行。但停药后维持缓解所需的最短治疗时长尚缺乏明确证据，是未来研究重点。

12. Conventional systemic therapies

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  环孢素：抑制T细胞活化，有效但长期使用有肾毒性风险，价格低廉仍是部分患者选择。
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  抗组胺药：止痒效果有限，但安全性好，可作为辅助治疗。

13. Topical therapies

外用治疗是AD管理的基础。新型非类固醇外用剂虽起效不如强效激素迅速，但安全性更好，适合长期控制。

14. Novel topical therapies for AD

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  外用JAK抑制剂：Delgocitinib（泛JAK抑制剂，日本获批，全年龄适用，使用面积建议<30%）；Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂，美国获批，≥12岁，面积<20%）。常见不良反应为毛囊炎。
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  PDE4抑制剂：Difamilast和crisaborole通过抑制cAMP降解发挥抗炎作用，安全性高，无使用面积限制，全年龄适用。
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  AhR调节剂：Tapinarof通过激活AhR下调2型细胞因子、增强抗氧化反应和修复皮肤屏障。日本和美国已批准用于AD（≥2岁），常见不良反应为毛囊炎和一过性头痛。

15. Conventional topical therapies

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  外用糖皮质激素：按强度分7级，临床常归为4–5类。急性期推荐中高效制剂每日一次，缓解后减频。维持期可采用主动疗法（每周1–2次）。长期使用需注意局部副作用（如皮肤萎缩、毛细血管扩张）和系统性吸收风险（尤其儿童）。
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  钙调磷酸酶抑制剂：他克莫司（0.03%用于≥2岁，0.1%用于≥16岁）和吡美莫司（1%用于≥2岁）无皮肤萎缩风险，适用于面部和皱褶部位。常见不良反应为用药部位一过性灼热感。

16. Calcineurin inhibitors (tacrolimus, pimecrolimus)

他克莫司强度相当于中效激素，吡美莫司相当于低效激素。可用于急性期每日1–2次，维持期每周2–3次。

17. Summary of topical therapy strategies

外用治疗是AD全程管理基石。激素用于急性期，非类固醇制剂适合长期使用和敏感部位。主动治疗和维持方案可减少复发。多样化外用剂允许个体化策略。

18. Conclusions

新型疗法使多数难治性AD得以有效控制。尽管个性化医疗（如治疗选择、时长和人群细分）仍在研究中，但全球研发持续推进，未来AD管理将更加精准和完善。