干扰素特征可预测急性髓系白血病的化疗耐药性

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Interferon signature predicts chemotherapy resistance in acute myeloid leukaemia

干扰素相关DNA损伤电阻标记（IRDS）评分模型通过分析IFI44、IFIT5、IFI44L基因表达及DNA甲基化数据，可有效预测急性髓系白血病（AML）患者化疗疗效，CR概率在响应组为0.71，非响应组为0.31，并通过qPCR验证其在独立队列中的可靠性。

　　急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其治疗效果在很大程度上受到多种分子机制的影响。尽管在治疗方案的开发上取得了显著进展，但目前仍缺乏可靠的预测标志物，以评估患者对治疗的敏感性、调整治疗强度以及指导实验性疗法的应用。本研究旨在通过整合转录组和DNA甲基化分析，开发一个能够有效预测AML化疗耐药性的模型。

在AML治疗中，诱导治疗通常采用蒽环类药物联合阿糖胞苷的“3+7”方案，这种方案仍然是治疗的金标准。然而，仅约60%至85%的年轻成人（<60岁）和40%至60%的老年人（≥60岁）能够在该方案下实现完全缓解（CR），这一比例的不一致性表明，个体化治疗策略的制定至关重要。因此，识别能够预测治疗反应的生物标志物，有助于优化治疗方案，提高治疗成功率，并减少不必要的治疗负担。

本研究通过分析AML患者在诊断时及治疗开始后的白血病细胞的转录组和DNA甲基化数据，揭示了不同治疗反应群体（响应组RES和非响应组non-RES）之间的分子差异。研究结果表明，非响应患者在诊断时表现出干扰素相关DNA损伤抵抗标志物（IRDS）基因的显著高表达。基于这三种IRDS基因（IFIT5、IFI44L和IFI44）的表达水平，研究团队开发了IRDS评分系统，该系统能够准确预测患者的治疗反应，其计算得出的完全缓解概率分别为RES患者0.71和non-RES患者0.31，显示出较高的预测准确性。

进一步的分析发现，治疗后，响应组患者的组蛋白和染色质重塑基因的表达水平显著下调，这一现象可能是细胞从活跃增殖状态向静止状态转变的标志，从而反映出治疗的有效性。相比之下，非响应组患者的这些基因表达并未发生明显变化，提示其可能仍处于活跃的增殖状态或存在其他抵抗机制。此外，整合分析揭示了1108个在基因表达和DNA甲基化水平上呈现一致变化的基因，其中包括IRDS基因IFIT5和IFI44L。这些基因的表达和甲基化变化可能共同参与了AML化疗耐药性的形成过程。

DNA甲基化分析显示，非响应组患者在诊断时，其基因组中的甲基化水平整体较低，尤其在IRDS相关基因的启动子区域。这种低甲基化状态可能促进了这些基因的表达，从而增强了细胞对DNA损伤的抵抗能力。同时，这些基因的表达水平与患者的临床参数（如年龄、白细胞计数、ELN风险评分等）存在显著相关性，进一步支持了其作为治疗反应预测指标的潜力。

基于RNA-Seq和qPCR数据的分析，研究团队开发了两种预测模型。RNA-Seq模型通过整合IRDS评分、ELN风险评分和白细胞计数，能够更准确地预测患者的治疗反应，其一致性指数达到0.87。而qPCR模型则因其操作简便、成本低廉且适合临床应用而被进一步验证，其一致性指数为0.86，显示出良好的实用性。此外，qPCR模型在独立测试队列中的表现同样优异，进一步证明了其预测能力。

IRDS评分模型的构建不仅依赖于基因表达水平，还结合了DNA甲基化状态。这一模型的提出，使得治疗反应的预测更加全面和准确。值得注意的是，IRDS评分与NPM1突变状态和ELN风险评分具有显著关联，NPM1野生型和ELN高危患者表现出更高的IRDS评分，这提示IRDS评分可能成为AML治疗反应的重要生物标志物。

研究还探讨了IRDS基因在AML化疗耐药性中的潜在机制。IRDS基因的表达主要由干扰素信号通路驱动，特别是通过JAK/STAT通路中的STAT1蛋白。在慢性干扰素信号激活的背景下，STAT1往往保持非磷酸化状态，并与不同的干扰素刺激反应元件结合，从而导致IRDS基因的持续表达。这种持续的基因表达可能通过多种途径影响治疗效果，例如干扰免疫细胞的细胞毒性活性，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，以及增强DNA损伤抵抗能力。因此，IRDS基因可能成为AML治疗耐药性的关键标志物。

此外，研究还发现IRDS基因在多种癌症中与DNA损伤药物的耐药性相关，这提示它们可能作为通用的癌症化疗耐药性标志物。然而，这些基因在AML中的具体作用机制仍需进一步研究。目前，针对JAK/STAT通路或IRDS基因的治疗策略正在被探索，例如使用JAK和STAT抑制剂（如鲁索替尼和氟达拉滨）进行治疗。然而，由于IRDS基因的持续表达可能与慢性干扰素信号有关，因此这些抑制剂在AML中的效果可能受到一定限制。此外，直接靶向IRDS蛋白的治疗方法尚未在临床或临床前研究中广泛应用，但其作为潜在治疗靶点的前景值得期待。

研究团队还指出，尽管IRDS评分模型在多个队列中表现出良好的预测能力，但其临床应用仍需进一步验证。特别是在更大规模的患者群体中，模型的准确性和稳定性需要得到更充分的确认。此外，模型的可操作性、成本效益以及是否能够被广泛应用于临床实践中，也是未来研究的重点。

总体而言，本研究为AML的个体化治疗提供了新的思路和工具。通过识别与治疗反应相关的分子标志物，IRDS评分模型不仅有助于更准确地预测患者的治疗效果，还为治疗方案的优化和新药开发提供了理论依据。未来，随着更多研究的深入，这一模型有望成为AML治疗决策的重要辅助工具，从而提高患者的生存率和生活质量。