综述：晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗方法与挑战

本综述系统探讨了晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAI-R DTC）的诊断、评估及管理策略，重点介绍了抗血管生成多激酶抑制剂（aaMKIs）、基因导向疗法及再分化策略等系统性治疗进展，强调精准肿瘤学和多学科协作在改善预后中的关键作用。

　　

引言

分化型甲状腺癌（DTC）包括乳头状（PTC）、滤泡状（FTC）和嗜酸细胞亚型，是最常见的内分泌恶性肿瘤，5年生存率超过98%。标准治疗包括甲状腺全切除术、放射性碘（RAI）消融和促甲状腺激素（TSH）抑制，对多数患者可实现长期疾病控制。然而，5-10%的患者会发生远处转移。若转移灶保留碘亲和性，预后仍较好；但约60-70%的病例会丧失碘摄取能力，发展为RAI难治性DTC（RAI-R DTC），其特征为尽管接受RAI治疗仍疾病进展或缺乏碘摄取。这一转变反映了肿瘤去分化过程，预示不良预后，10年生存率降至约20%。

难治性的病理生理与分子机制

RAI疗效依赖于钠碘同向转运体（NIS）介导的碘摄取。碘内化后，¹³¹I释放的β粒子诱导细胞死亡。肿瘤去分化会降低NIS表达和膜定位，损害碘摄取并导致耐药。这一过程源于致癌突变（如BRAF、RAS和TERT启动子突变）激活MAPK和PI3K/AKT通路，破坏甲状腺特异性基因表达和再分化潜能。

诊断与预后考量

RAI-R DTC标志着疾病向侵袭性转变，对标准治疗反应差，早期识别对预后和管理至关重要。诊断需结合影像学评估（如PET/CT）和分子检测，以明确碘非亲和性及驱动突变。

管理挑战与策略

RAI-R DTC管理受肿瘤异质性、治疗耐药性和毒性制约。系统性治疗（如aaMKIs、基因靶向药物）的启动需权衡症状、进展速度、转移负荷和患者因素。无症状或惰性疾病可采取主动监测。早期监测（如实验室检查、心电图、血压）有助于及时管理aaMKI的毒性（如高血压、蛋白尿）。再分化策略旨在恢复碘摄取，为重启RAI治疗提供机会。

新兴方向与未来展望

当前治疗仍面临耐药和异质性挑战。新兴疗法包括HER2靶向药物、CAR-T细胞和诊疗一体化（theranostics）等。精准肿瘤学通过生物标志物引导的个体化治疗和多学科协作，有望进一步优化生存和生活质量。

结论

RAI-R DTC是一种生物学异质且临床挑战性的疾病。精准医疗手段（如aaMKIs、基因定向治疗和再分化策略）改善了预后，但问题仍存。未来在生物标志物、治疗序贯和多学科护理方面的进展将是优化患者结局的关键。