Sacituzumab Govitecan治疗转移性乳腺癌的生存结局及DNADX ctDNA检测作用研究

本研究聚焦SG在MBC治疗中的实际疗效及DNADX ctDNA分型的预测价值，通过回顾性队列分析发现DNADX分型中TF-low亚型与更优生存结局相关，为ADC药物精准治疗提供新型血浆生物标志物依据，对优化晚期乳腺癌治疗序列具有重要临床意义。

　　

在转移性乳腺癌（MBC）的治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）的出现彻底改变了传统治疗格局。作为代表性药物之一，Sacituzumab Govitecan（SG）通过靶向肿瘤细胞高表达的Trop2蛋白，携带拓扑异构酶抑制剂SN-38精准杀伤癌细胞，已获批用于三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）型MBC。然而，随着临床应用的扩大，真实世界中SG的疗效数据仍显不足，且缺乏预测疗效的生物标志物，导致患者筛选和治疗序列安排存在盲区。

为此，由Dana-Farber癌症研究所S. Morganti、R.J. Kusmick、M.E. Hughes等学者牵头开展了一项回顾性观察性研究，旨在分析SG在真实世界人群中的疗效，并探索基于ctDNA的DNADX多基因分型在预测治疗响应中的价值。该研究近日发表于《ESMO Open》，为ADC的精准应用提供了新的洞察。

研究团队依托EMBRACE研究项目（IRB #09-204）构建队列，纳入2014年6月至2023年1月期间在Dana-Farber癌症研究所接受SG单药治疗的184例MBC患者，排除随访时间不足3个月者。通过前瞻性维护的临床数据库，收集患者基线特征、治疗方案和生存数据；采用低覆盖度全基因组测序技术对治疗前血浆ctDNA进行DNADX分型，定义五种亚型：TF-low（X0）、CNA-flat（X1）、Luminal-high regulated（X2）、Basal-related（X3）及Proliferative（X4）。统计方法涵盖Kaplan-Meier生存分析、Cox回归模型等。

基线特征与治疗模式

共121例TNBC、59例HR+/HER2- MBC及4例HER2+ MBC患者入组。整体中位年龄56.2岁，75%存在内脏转移，23.4%伴有脑转移。TNBC组中位既往治疗线数为3，91%接受过化疗，53%用过免疫治疗；HR+/HER2-组中位治疗线数达5，97%接受化疗，78%使用过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）。42%的患者曾出现HER2-low状态，13例曾接受过Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）。

SG疗效评估

中位随访23.5个月时，全队列中位至下次治疗时间（TTNT）为4.2个月（TNBC：4.3个月；HR+/HER2-：4.2个月），中位总生存期（OS）为10.3个月（TNBC：10.4个月；HR+/HER2-：10.2个月），与注册临床试验ASCENT和TROPICS-02的结果一致。多变量调整后，年龄、脑转移、内脏受累及既往治疗线数未显著影响结局。

DNADX分型与生存关联

在74例有基线ctDNA样本的患者中，46%为TF-low（X0），其余分型为X2（16%）、X3（20%）及X4（18%），未检出X1亚型。DNADX分型与TTNT和OS显著相关（P=0.013）：TF-low亚型TTNT最长（中位4.3个月），OS最优（中位11.3个月）；而Proliferative（X4）亚型TTNT最短（2.17个月），Basal-related（X3）及X4亚型OS较差（分别为9.33个月和4.5个月）。多变量分析显示，X4亚型的TTNT事件风险为X0的2.68倍（HR=2.68, P=0.006），X3亚型的死亡风险为X0的2.29倍（HR=2.29, P=0.019）。

结论与讨论

本研究证实SG在真实世界MBC患者中的疗效与关键临床试验高度一致，尤其在多线治疗后的TNBC和HR+/HER2-人群中仍具显著活性。更重要的是，首次揭示DNADX ctDNA分型与SG疗效的关联：TF-low亚型可能代表肿瘤负荷低、侵袭性弱的生物学行为，而Basal-related和Proliferative亚型提示更差的预后。这一发现为SG的精准用药提供了潜在的血浆生物标志物工具，尤其在高异质性人群中有助于区分优势获益人群。

尽管存在样本来源单一、样本量有限及缺乏对照队列等局限性，DNADX分型的生物学合理性——其与RNA表达特征的一致性及在CDK4/6i研究中的验证——强化了结果的可信度。未来需在前瞻性研究中验证DNADX对ADC序列治疗的预测价值，并探索其与Trop2表达、DNA损伤修复通路等机制的交互作用。该项研究凸显了在ADC治疗时代开发高效、微创生物标志物的迫切性，也为个体化治疗策略的制定提供了新方向。