CLDN18.2阳性胃癌患者Zolbetuximab联合化疗相关早发性胃炎的临床特征与机制研究

本研究针对CLDN18.2阳性胃癌患者接受Zolbetuximab联合化疗时频繁出现的胃肠道毒性问题，通过回顾性内镜分析发现89.7%患者出现特征性胃炎，主要表现为弥漫性黏膜红斑（100%）、白色渗出物（63.4%）和水肿（28.8%）。研究证实胃炎与食欲减退（P=0.005）和低白蛋白血症（P=0.012）显著相关，且具有自限性特点。该发现为Zolbetuximab特异性毒副作用的临床管理提供了重要内镜依据，对改善治疗耐受性具有重要指导意义。

　　

在胃癌治疗领域，CLDN18.2（claudin-18 isoform 2）作为新型治疗靶点近年来备受关注。Zolbetuximab是一种针对CLDN18.2的嵌合单克隆抗体，在SPOTLIGHT和GLOW两项III期临床试验中显示，与化疗联合可显著延长人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），已成为该人群的一线标准治疗。然而，Zolbetuximab治疗经常伴随胃肠道不良事件（AEs），如恶心、呕吐和食欲减退，尤其在首次输注期间，这些毒性偶尔导致早期治疗中断。尽管临床前雪貂模型研究显示Zolbetuximab输注会迅速引发频繁呕吐，并伴有胃黏膜水肿、发红和糜烂的宏观证据，但Zolbetuximab相关的胃炎在以往的临床研究中尚未见报道。

为了解决这一知识空白，日本国立癌症研究中心东医院消化内科和胃肠肿瘤科的研究团队开展了一项回顾性队列研究，旨在阐明接受Zolbetuximab联合化疗的CLDN18.2阳性胃癌患者内镜下胃炎的发生频率、特征及其与治疗相关不良事件的关系。该研究最终发表于《ESMO Open》杂志。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先建立了严格的患者入选标准，回顾性分析了58例接受一线Zolbetuximab联合化疗且进行内镜评估的HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌患者；采用标准化的内镜图像评估体系，由两名经认证的内镜专家盲法评估胃炎的存在、分布模式（弥漫性vs散在性）和特征性表现（红斑、水肿、糜烂/溃疡、白色渗出物）；使用Kimura-Takemoto分类法评估背景胃黏膜萎缩程度；通过内镜特征和血清免疫球蛋白G（IgG）抗体检测确定幽门螺杆菌（H. pylori）感染状态；并依据CTCAE 5.0标准系统收集了早期胃肠道毒性（厌食、恶心、呕吐）和低白蛋白血症等临床数据。

患者特征

研究纳入了58例符合条件的患者，中位年龄69岁，70.7%为男性。大多数患者为胃原发肿瘤（89.6%）和弥漫型组织学（84.5%）。89.7%的患者在治疗开始时已服用质子泵抑制剂（PPI）。根据可评估的内镜特征，32.8%的患者为H. pylori未感染，67.2%为H. pylori感染（包括现症和既往感染）。

基线内镜检查结果

基线内镜检查显示，65.5%的患者存在萎缩性胃炎。在可评估患者中，胃黏膜萎缩被分为无至轻度（C0-1）占33.3%，中度（C2-3）占8.8%，重度（O1-3）占45.6%。10.3%的患者观察到提示肠上皮化生的黏膜改变。

Zolbetuximab相关胃炎的发生率和内镜表现

开始Zolbetuximab治疗后的中位7.8周进行内镜评估，89.7%（52/58）的患者观察到胃炎。内镜评估确定了胃各区域的四个特征性表现：黏膜水肿、红斑、糜烂或溃疡以及白色渗出物。所有胃炎患者均显示黏膜红斑（100%）。71.2%的患者观察到 distinct 内镜表现的共存。15例（28.8%）伴有黏膜水肿，14例（26.9%）伴有糜烂或溃疡。33例患者（63.4%）观察到与明显红斑和水肿相关的白色渗出物。这些改变的分布模式主要是弥漫性的（76.9%）而非散在的（23.1%）。在53例未行胃切除术的患者中，胃炎的分布没有区域优势（U区域79% vs M区域83% vs L区域76%）。仅限于单个胃区域的受累并不常见（8.3%），大多数病例（91.7%）表现为多个区域的胃炎。 across all gastric regions，弥漫型炎症（57%-66%）比散在型模式（15%-19%）更常见。肿瘤位置与胃炎部位之间没有显著关联。这些胃炎病变的组织病理学分析显示了再生性上皮改变、间质水肿和混合性炎症细胞浸润。在4型肿瘤患者中，由炎症引起的胃壁增厚可能被误认为原发部位的疾病进展。胃炎按CTCAE分级，1级20例（34.5%），2级32例（55.2%），未观察到3级胃炎。

此外，发生胃炎与未发生胃炎的患者在基线特征或背景正常胃黏膜方面未观察到统计学显著差异。然而，无萎缩至中度萎缩黏膜的患者全部发生了胃炎（24/24, 100%），而未发生胃炎的6例患者中有5例为重度萎缩黏膜。而且，所有H. pylori未感染患者均发生了胃炎（19/19, 100%）。与H. pylori感染组相比，未感染组的2级胃炎比例数值上更高（68.4% vs 48.7%）。

胃炎与选定不良事件的关联

在治疗的最初6周内，分别有91.4%、91.4%和39.7%的患者观察到食欲减退、恶心和呕吐。与无胃炎患者（50.0%）相比，弥漫性胃炎患者的任何级别食欲减退发生率显著更高（97.5%, P=0.005）。尽管其他胃肠道毒性没有显示出统计学上的显著差异，但食欲减退、恶心和呕吐的发生频率在胃炎患者中数值上高于无胃炎者。总体而言，弥漫型胃炎病例的胃肠道毒性发生率和严重程度往往高于散在型胃炎病例。

所有患者均观察到低白蛋白血症，2级占65.6%，3级占8.6%。血清白蛋白中位水平从基线的3.8 g/dl下降到第二周期前的2.9 g/dl。白蛋白下降最显著的是弥漫性胃炎患者（中位数 –1.20 g/dl, IQR –1.525 to –0.90 g/dl），显著大于无胃炎者（中位数 –0.70 g/dl, IQR –0.80 to –0.60 g/dl, P=0.012）。散在性胃炎患者也观察到类似的下降（中位数 –0.75 g/dl, IQR –1.35 to –0.50 g/dl），但无统计学意义（P=0.605）。29.3%的患者在前三个治疗周期内接受了白蛋白补充。接受白蛋白补充的患者在补充后第2至第4周期期间的血清白蛋白水平仍然显著较低，表明白蛋白减少症持续存在，这可能促使医生开始补充。白蛋白补充在严重胃炎（更高的2级和弥漫性胃炎比例）患者中也更常见，表明医生对症状更明显的病例采取了支持性护理。内镜随访显示，补充组和未补充组的胃炎恢复率相似（80.0% vs 77.3%），补充组的中位恢复时间有缩短趋势（9.3周 vs 21.9周），但无统计学意义。鉴于样本量小和潜在的选择偏倚，无法就白蛋白补充的治疗效果得出明确结论。

此外，20例患者在治疗过程中使用了利尿剂， resulting in improvement of edema and ascites。

胃炎的治疗及其结果

如前所述，大多数患者（89.7%）在开始Zolbetuximab前已接受PPI治疗，另有2例患者在前三个治疗周期内开始了PPI治疗。鉴于未接受PPI的患者数量非常有限，无法评估PPI使用对胃炎发生或症状缓解的影响。治疗主要是对症处理，根据需要采用营养支持、低剂量类固醇或止吐药处理相关症状如食欲减退和恶心。值得注意的是，没有患者因胃炎而停用Zolbetuximab。在发生胃炎的52例患者中，32例在继续Zolbetuximab联合治疗期间接受了随访内镜检查，25例患者确认改善。在改善的患者中，随访检查在初次评估后的中位20.6周进行。没有患者在初次胃炎诊断18周后进行的內镜检査显示持续性胃炎。

结论与讨论

本研究首次通过超过50例的样本量， characterization of gastritis in patients with CLDN18.2-positive GC receiving zolbetuximab-containing chemotherapy。在接受Zolbetuximab联合治疗期间进行内镜检查的患者中，89.7%的患者通过内镜发现提示胃炎，其特征为弥漫性黏膜红斑、水肿、糜烂和白色渗出物。这与最初三个治疗周期内的食欲减退和低白蛋白血症显著相关。值得注意的是，这些炎症变化在未停用Zolbetuximab的情况下得到改善。

所有患者均接受Zolbetuximab联合化疗，因此不能排除其他药物对胃炎的潜在贡献。然而，观察到的内镜特征——水肿、红斑、糜烂或溃疡以及白色渗出物——与Zolbetuximab诱导胃炎的雪貂模型中所见一致，支持Zolbetuximab是主要原因的解释。此外，最近一篇病例报告显示，在一周期Zolbetuximab联合铂类双重化疗后出现胃炎，而在随后的nivolumab联合铂类双重化疗期间未观察到胃炎，提示与Zolbetuximab存在因果关系。

胃炎在之前的 pivotal 研究中未被特别报道，可能因为在 palliative chemotherapy期间不常规进行内镜检查，尤其是在治疗的早期阶段。观察到的胃炎与早发性胃肠道毒性之间的关联支持了Zolbetuximab与胃炎之间的因果关系。此外，弥漫型炎症模式与这些独特胃肠道毒性的联系更密切，这在生物学上是合理的。

Zolbetuximab诱导胃炎的潜在机制可能涉及通过补体依赖性细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞毒性（ADCC）对正常胃上皮细胞的 on-target, off-tumor 效应。正常胃黏膜表达CLDN18.2可能使其易受Zolbetuximab介导的损伤。然而，在生理条件下，完整的紧密连接（T-J）结构理论上限制了抗体的接触。针对肿瘤细胞的免疫反应可能引发涉及邻近非肿瘤胃黏膜的继发性炎症反应。然而值得注意的是，胃炎的分布似乎与原发肿瘤位置无关。

认识到早发性胃炎及其特征性内镜表现具有重要的临床意义。了解Zolbetuximab相关胃炎有助于避免过早停止其他方面有效的治疗。此外，由于Zolbetuximab与化疗联合给药，可能难以区分胃肠道毒性是归因于Zolbetuximab还是伴随的细胞毒药物。内镜评估可能有助于阐明胃肠道毒性的病因，并指导后续周期是否需要调整化疗剂量。应注意的是，胃炎的短暂性和可逆性表明，检测到胃炎时可能不需要停用Zolbetuximab。

解释这些发现时需要考虑几个局限性。治疗中内镜检查的时机完全取决于主治医师的判断，因此可能遗漏了一些胃炎病例。然而，在本机构中，对 prolonged or severe GI toxicities 的患者会积极考虑内镜评估。由于回顾性研究的性质，可能未完全捕获所有胃肠道毒性。未来需要进行在前瞻性研究中纳入预设时间点的内镜评估。相比之下，所有患者在每个化疗周期都测量了血清白蛋白水平，允许更可靠地评估潜在关联。最后，缺乏单独化疗的对照组，限制了将观察到的黏膜变化 solely 归因于Zolbetuximab的能力。尽管临床发现强烈提示与药物相关的病因，但仍需谨慎解读。此外，由于这是在日本进行的单机构研究，需要在包括西方人群在内的大量病例中进行外部验证。

综上所述，本研究证实Zolbetuximab联合化疗后可观察到胃炎，弥漫性胃黏膜炎症与食欲减退和血清白蛋白水平下降显著相关。重要的是，在内镜评估中应将胃炎相关的黏膜改变与疾病进展区分开来，特别是在4型肿瘤患者中。对早发性胃炎的深入理解可能有助于合理管理Zolbetuximab诱导的独特胃肠道毒性。