中国家族性腺瘤性息肉病家系中发现新型APC启动子1B区缺失及其功能与临床意义解析

《Genomics》：Identifying and characterizing a novel APC promoter 1B deletion in a Chinese family with familial adenomatous polyposis

本研究针对APC基因编码区变异阴性的家族性腺瘤性息肉病（FAP）家系，通过全外显子组测序与基因组测序技术，首次鉴定出覆盖APC 1B启动子区的约100 kb上游缺失，并证实该缺失导致等位基因沉默与转录抑制。该发现为FAP的遗传诊断提供了新方向，强调启动子区变异筛查及个体化治疗的重要性。

　　

家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis, FAP）是一种常染色体显性遗传病，患者易发生结直肠腺瘤并进展为癌。约80%的典型FAP病例由腺瘤性息肉病基因（APC）编码区致病性变异引起，但仍有部分患者虽具有典型临床表现却未检测到APC编码区变异，这使得遗传诊断和家系管理面临巨大挑战。这类患者无法从现有的基因检测中获益，其发病机制和临床特点也亟待阐明。

为解决这一问题，爱会安（Huihan Ai）、杨航（Hang Yang）、吕柴（Chai Luv）等研究人员开展了一项针对APC变异阴性FAP家系的研究，成果发表在《Genomics》上。该研究不仅揭示了一种新型大片段缺失致病的分子机制，还为FAP的精准诊断和个体化治疗提供了重要依据。

研究团队运用了全外显子组测序、基因组测序、实时定量PCR（qPCR）、单核苷酸多态性分析（SNP）、Sanger测序以及类器官药物敏感性实验等关键技术方法，样本来源于一个中国FAP家系的多名受累成员。

研究方法

研究人员首先对一个临床确诊但APC编码区变异检测为阴性的FAP家系进行遗传分析。采用全外显子组测序初步筛查可能致病变异，未发现明确致病点变异或小的插入缺失；进而通过基因组测序在大范围结构变异层面进行探索。为验证所发现缺失并分析其功能，他们使用qPCR检测基因表达水平，SNP分析进行等位基因特异性表达检测，Sanger测序确认断裂点序列，并利用患者来源的类器官（Organoid）模型开展抗癌药物敏感性试验。

研究结果

发现新型APC上游大片段缺失

通过基因组测序，研究团队在所有受累个体中发现了一个约100 kb的杂合缺失，该缺失位于APC基因转录起始位点上游，覆盖了整个APC 1B启动子区域。Sanger测序验证了这一缺失的真实性及其在家系中的共分离现象。

缺失导致APC等位基因沉默

通过检测先证者血液RNA，qPCR结果显示APC表达量显著降低；进一步利用SNP分析发现，只有一个APC等位基因有表达，另一等位基因因该缺失而完全沉默，证明此缺失具有转录抑制效应。

临床表型与治疗反应特点

该家系患者除典型结直肠多发息肉外，还表现出独特的肠外表现。类器官药敏实验显示，他们对FAP治疗药物的反应与典型APC编码区变异患者相似。值得注意的是，常规抗癌治疗方案在这些患者中取得了良好疗效。

结论与讨论

本研究首次在中国FAP家系中报道了APC启动子1B区域的大片段缺失，并证实其通过抑制转录导致疾病发生。这一发现扩展了对FAP分子遗传机制的认识，提示启动子区变异可能是部分APC编码区阴性病例的致病原因。

研究成果具有重要临床意义：第一，建议在APC编码区变异阴性的FAP患者中开展启动子区特别是1B区域的检测；第二，该类型FAP患者具有独特临床特征，可能需要个体化的管理策略；第三，类器官药敏实验结果支持可沿用常规抗癌治疗方案，为临床实践提供了依据。

综上所述，这项研究不仅发现了一种新的FAP致病遗传变异，还深化了对APC基因调控机制的理解，为推动FAP的精准分子诊断和优化治疗策略奠定了基础。