靶向ApoE-HSPG结合域的小分子Christchurch模拟策略：苯-1,3-二磺酸的结构导向对接研究及其阿尔茨海默病治疗潜力

《Clinical Neuropharmacology》：Structure-guided Docking of Benzene-1,3-Disulfonic Acid to the ApoE-HSPG Binding Site at Arginine 136 as a Christchurch-mimetic Therapeutic Strategy for Alzheimer Disease

来自某研究团队开展了一项针对阿尔茨海默病（AD）的创新研究，通过结构导向分子对接技术，发现苯-1,3-二磺酸可高效结合ApoE的HSPG结合域（Arg136区域），模拟APOE3 Christchurch变异体的保护作用，结合能达-5.93 kcal/mol。该小分子候选物虽存在药代动力学局限，但为开发阻断tau病理传播的新型疗法提供了重要理论基础。

　　

研究人员通过结构导向的分子对接研究，探索了一种模拟APOE3 Christchurch（APOE3Ch）变异体保护作用的小分子策略。该变异体因精氨酸136突变为丝氨酸（R136S）而显著降低载脂蛋白E（ApoE）与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans, HSPGs）的结合，从而抑制tau蛋白的传播。

研究采用SAMSON平台中的AutoDock Vina软件，将配体苯-1,3-二磺酸（tiron）——一种结构与硫酸化糖胺聚糖相似的小分子阴离子化合物——对接到ApoE3阳离子表面以Arg136为中心的HSPG结合域。结果显示，该分子与包含Arg136的口袋具有较强结合能力，最高对接得分为–5.93 kcal/mol，估算抑制常数（K_i）为44.6 μmol。最优结合姿态显示出与Arg136及周边碱性残基之间稳定的静电相互作用和氢键。

药代动力学与毒性预测（通过pkCSM在线服务器进行）表明，该化合物口服吸收差且血脑屏障渗透性有限，但安全性良好，无预测肝毒性、hERG抑制（心脏毒性）或致突变性。

结论认为，苯-1,3-二磺酸可作为Christchurch模拟候选分子，虽药代特性限制其全身给药，但经鼻递送或后续配体优化有望克服入脑障碍。本研究为开发靶向ApoE-HSPG界面、干预AD中ApoE介导的tau病理的小分子疗法奠定了重要基础。