综述：NLRP3炎症小体在肿瘤中的研究进展及在胆管癌中的展望

本综述系统探讨了NLRP3炎症小体在肿瘤中的双重作用（促癌与抑癌），重点分析其通过NF-κB通路、PTEN缺失、胆管炎及胆汁酸淤积等机制参与胆管癌（CCA）发生发展的潜在关联，为炎症-癌症转化机制提供了新的研究方向。

　　

NLRP3炎症小体的结构与调控机制

NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC和Pro-caspase-1组成的多蛋白复合体。其激活依赖于两个关键步骤：初始信号（如NF-κB通路）上调NLRP3表达，后续激活信号（如ATP、活性氧ROS）促进其寡聚化。NEK7蛋白通过磷酸化与NLRP3结合，形成开放构象的NEK7/NLRP3二聚体，驱动炎症小体组装。线粒体功能障碍（如线粒体DNA释放）、内质网-内体膜接触位点破坏导致的磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）积累，以及钙离子（Ca²⁺）内流均可激活NLRP3。此外，UFM化、泛素化、磷酸化等翻译后修饰精细调控其稳定性与活性。

NLRP3在肿瘤中的双重角色

促肿瘤机制：

在肺癌、多发性骨髓瘤（MM）和乳腺癌中，肿瘤细胞或M2型巨噬细胞激活NLRP3，分泌IL-1β和IL-18，促进血管生成、转移和免疫抑制。例如，乳腺癌骨转移中ULK1缺失导致线粒体自噬受损，ROS积累激活NLRP3，诱导破骨细胞分化。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，NLRP3上调PD-L1，抑制细胞毒性T细胞（CTL）功能。肝细胞癌（HCC）中，透明质酸片段和氧化磷脂通过NF-κB-NLRP3轴促进中性粒细胞介导的血管重塑和肺转移。

抗肿瘤机制：

在树突状细胞（DC）中，NLRP3激活促进IL-1β分泌，增强T细胞免疫应答。巨噬细胞CD146上调抑制TMEM176B，间接激活NLRP3，增强抗肿瘤 immunity。肥大细胞（MC）通过NLRP3-IL-18通路激活MAIT细胞，提升其NKG2D和IFN-γ表达。NADPH氧化酶亚基NCF4磷酸化后易位至核周，促进ASC寡聚化，平衡ROS产生与NLRP3激活，维持结肠癌早期免疫监视。

靶向NLRP3的肿瘤治疗策略

NLRP3激活可增强放疗和化疗敏感性。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RSPO3通过β-catenin-NF-κB通路激活NLRP3，诱导细胞焦亡。抑制内质网应激传感器IRE1α可促进taxanes化疗药物引发的dsRNA积累，激活NLRP3-GSDMD通路，增强免疫原性。SIRT7抑制NLRP3组装，逆转索拉非尼耐药。IL-1受体抑制剂anakinra可抑制NLRP3活性，改善白血病症状。纳米材料与免疫检查点阻断（ICB）联用，通过靶向NLRP3增强抗肿瘤免疫。

NLRP3与胆管癌的潜在关联

胆管癌（CCA）具有高侵袭性和异质性，其发生与慢性炎症（如原发性硬化性胆管炎PSC）、胆汁酸淤积和PTEN突变密切相关。多组学分析揭示CCA肿瘤微环境（TME）中存在M2型巨噬细胞富集、T细胞耗竭等异质性特征。胆汁酸作为损伤相关分子模式（DAMP），通过TLR4-NF-κB通路激活NLRP3，下调E-钙黏蛋白表达，破坏胆管上皮屏障功能，促进纤维化和癌变。PTEN缺失抑制NLRP3-IL-1β通路，减少T细胞浸润，导致化疗耐药。此外，PSC患者胆管上皮中TLR表达升高，持续LPS刺激导致NLRP3过度激活，进一步推动炎症-癌症转化。靶向NLRP3-IL-1β轴可能为PTEN缺失型CCA提供治疗新策略。

展望

NLRP3炎症小体在肿瘤中的功能具有上下文依赖性，其与CCA的关联仍需深入验证。未来研究需聚焦于特定CCA亚型中NLRP3的调控网络，为精准免疫治疗提供依据。