重新审视脓毒症后综合征：从线粒体衰老到"线粒体冲洗"治疗新策略

《Critical Care》：Rethinking post-sepsis syndrome: linking cellular dysfunction to the clinical picture

本文针对脓毒症幸存者长期存在的免疫失调、慢性炎症和神经肌肉损伤等脓毒症后综合征(PSS)临床问题，提出了线粒体功能障碍作为核心机制的新观点。研究人员通过系统文献回顾，创新性地提出"线粒体冲洗"双干预策略——同步清除衰老线粒体并刺激线粒体生物发生，为PSS治疗提供了新的理论框架和治疗方向，对改善脓毒症患者长期预后具有重要意义。

　　

随着医疗技术的进步，脓毒症患者的生存率显著提高，然而这些幸存者却面临着一个新的挑战——脓毒症后综合征(PSS)。这种综合征表现为一系列长期并发症，包括免疫失调、慢性炎症和神经肌肉损伤等，严重影响患者的生活质量和长期预后。尽管这些临床表型逐渐被认识，但其潜在的分子机制仍不完全清楚。

在《Critical Care》期刊上发表的最新研究中，Gabriel-Petre Gorecki和Andrei Bodor等研究人员提出了一个创新性观点：线粒体功能障碍，特别是持续存在的线粒体衰老，可能是驱动多种PSS轨迹的统一因素。受损的线粒体不仅失去其生物能量生产能力，还主动参与慢性免疫和炎症信号的传递。

研究人员通过系统文献回顾的方法，检索了2010-2025年间PubMed、Scopus和Google Scholar等主要数据库中的相关研究，重点关注线粒体质量控制在PSS中的作用。研究特别探讨了三种主要PSS表型——免疫抑制表型、神经肌肉表型和持续性炎症表型，并分析了线粒体功能障碍在各表型中的具体作用机制。

研究方法主要包括对临床前研究和临床数据的系统分析，特别关注线粒体功能相关的分子机制。针对免疫抑制表型，研究团队重点分析了调节性T细胞(Tregs)、髓系衍生抑制细胞(MDSCs)和免疫检查点分子(如PD-1/PD-L1)与线粒体功能的关系；对于神经肌肉表型，则集中于PGC-1α信号通路和线粒体动力学异常；而在持续性炎症表型方面，重点关注了NLRP3炎性体激活和线粒体源性损伤相关分子模式(DAMPs)的作用。

免疫抑制表型：线粒体功能障碍驱动的免疫麻痹

研究发现，脓毒症后免疫系统常进入长期的免疫抑制状态，表现为抗炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-37)水平升高，以及免疫抑制性细胞群体(Tregs和MDSCs)的扩增。线粒体功能障碍通过减少ATP可用性、增加活性氧(ROS)产生和扰乱免疫细胞代谢，维持这种免疫抑制状态。受损的线粒体产生的持续氧化应激通过激活NF-κB和HIF-1α信号通路，进一步促进免疫检查点分子如PD-L1的表达，导致T细胞功能衰竭。

神经肌肉表型：线粒体能量危机与肌肉功能障碍

研究表明，线粒体功能障碍与PSS中长期的神经肌肉损伤密切相关。脓毒症幸存者的骨骼肌线粒体效率显著下降，电子传递链复合体I-IV活性改变。PGC-1α作为线粒体生物发生的主要调节因子，其表达下调会导致线粒体ROS增加和肌肉萎缩。同时，受损的线粒体自噬(mitophagy)进一步加剧了神经肌肉功能障碍，导致肌肉修复和再生能力受损。

持续性炎症表型：线粒体应激与慢性炎症循环

脓毒症后持续的轻度炎症状态与线粒体功能障碍密切相关。线粒体损伤促进损伤相关分子模式(DAMPs)的释放，如ATP、心磷脂和线粒体DNA(mtDNA)，这些分子可通过激活NLRP3炎性体和Toll样受体9(TLR9)来激活先天免疫反应。这种慢性的炎症状态可能通过表观遗传重编程和代谢重组得以维持，形成"训练免疫"(trained immunity)状态。

基于上述机制分析，研究人员提出了一个创新的治疗概念——"线粒体冲洗"(mitochondrial flush)。这一策略包括协调清除衰老线粒体和刺激线粒体生物发生的双干预方法。其中，再生组件得到了关于过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(PGC-1α)激活的临床前研究的支持，而选择性清除功能失调线粒体仍是积极研究的领域。

研究结论强调，线粒体功能障碍不仅是PSS的标志物，更是 actively 维持脓毒症后生理紊乱的贡献者。作者建议将PSS定义为一种持续性线粒体功能障碍状态，由慢性氧化应激和受损的线粒体质量控制机制维持。这种"线粒体冲洗"策略为解决持续性线粒体病理提供了新的框架，可能显著改善脓毒症幸存者的康复效果。

然而，这一概念仍面临重要问题，包括宿主是否保留足够的再生能力、线粒体生物发生能否快速安全地诱导、以及如何确定最佳治疗时机和患者选择等。未来的研究需要开发更精确的生物标志物来指导这一创新治疗策略的临床应用。

这项研究的重要意义在于将关注点重新定向到可能 actively 维持脓毒症后状态的基本机制上。通过聚焦线粒体质量和更新，为解决限制完全康复的深层过程提供了新的思路。虽然线粒体可能不是谜题的唯一部分，但理解它们的作用可能使我们更接近解决脓毒症后综合征这一重要临床问题。