血管加压药选择对脓毒症休克患者肾脏预后的影响：一项指导未来研究的随机试验系统评价

《Critical Care》：The effects of vasopressor choice on renal outcomes in septic shock: a systematic review of randomised trials as a guide for future research

本刊推荐：为解决脓毒症休克患者急性肾损伤(AKI)高发难题，McDonald团队系统评价了17项随机试验（4259例患者），聚焦不同血管加压药对肾脏结局的影响。研究发现，尽管血管加压素和特利加压素研究占主导，但现有证据无法证实任何特定血管加压药在降低AKI发生率或改善其他肾脏结局（如RRT需求）方面具有明确优势。该研究揭示了当前肾脏结局报告标准不统一、研究异质性大等关键问题，为未来开展大规模、标准化肾结局导向的血管加压药研究指明了方向。

　　

在重症监护医学领域，脓毒症休克始终是威胁生命的严峻挑战，其死亡率高达35%-40%。更令人担忧的是，近半数脓毒症休克患者会并发急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)，这使得死亡率进一步飙升70%。血管加压药是维持此类患者血压的生命线，然而，面对去甲肾上腺素、血管加压素、特利加压素等多种选择，临床医生常陷入困境：哪种药物能更好地保护患者脆弱的肾脏？现有的国际指南（如拯救脓毒症运动Surviving Sepsis Campaign, SSC）推荐虽提供了用药顺序，但坦承除多巴胺与去甲肾上腺素的比较证据质量较高外，其他血管加压药之间的证据质量仅为中度、低度或极低度。更关键的是，既往的大量系统评价和随机对照试验(Randomised Controlled Trial, RCT)多将目光聚焦于死亡率，肾脏这一至关重要的器官结局往往沦为次要考量或被忽视。这种证据的匮乏与临床决策的迫切需求形成了巨大反差。为此，Rory McDonald等人在《Critical Care》期刊上发表了题为“The effects of vasopressor choice on renal outcomes in septic shock: a systematic review of randomised trials as a guide for future research”的系统评价，旨在厘清不同血管加压药对脓毒症休克患者短期和长期肾脏结局的影响，并为未来的研究方向绘制蓝图。

为完成这项研究，研究人员遵循了系统评价和Meta分析优先报告条目(PRISMA)指南，并在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册平台进行了注册（CRD42023481778）。他们检索了Medline、Embase、Cochrane Central等数据库，以及相关会议摘要和临床试验注册平台（如ClinicalTrials.gov），时间从建库至2024年3月（最终分析前于2025年3月重复检索）。研究团队制定了严格的纳入标准：针对成人（≥18岁）脓毒症休克患者的非交叉随机对照试验，比较不同血管加压药（单药或组合）或与安慰剂对照。主要结局指标是AKI的发生率，次要结局包括AKI持续时间、肾脏替代治疗(Renal Replacement Therapy, RRT)率、RRT持续时间、无肾衰竭天数、长期RRT需求以及30天和90天的主要不良肾脏事件(Major Adverse Kidney Events, MAKE₃₀/MAKE₉₀)。两名研究者独立进行文献筛选、数据提取，并使用RoB 2 (Risk of Bias 2)工具对纳入研究的偏倚风险进行独立评估。由于报告的效果测量数据稀少且异质性高，本研究最终采用叙述性结合表格化合成的方式进行数据分析，而非进行Meta分析。

纳入研究特征

最终分析共纳入17项研究，涉及4259名脓毒症休克患者。这些研究发表于2006年至2025年间，多数（65%）为单中心研究。患者平均年龄为60.5 (±7.1)岁，女性占29.4%。研究人群的基线乳酸水平为3.3 (±1.4) mmol/L，序贯器官衰竭评估(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)评分为10.2 (±3.5)，急性生理学与慢性健康状况评价II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II)评分为24.8 (±7.9)。大多数研究（13项）主要比较了抗利尿激素(Antidiuretic Hormone, ADH)类似物（如血管加压素、特利加压素、硒加压素）与标准治疗（去甲肾上腺素）或安慰剂。值得注意的是，仅有一项研究（Gordon等人开展的VANISH试验）是以为肾脏结局（28天时无肾衰竭天数）为主要终点进行设计的。

主要结局：急性肾损伤(AKI)发生率

共有8项研究（涉及1345名患者）报告了AKI发生率。分析显示，在不同血管加压药的选择上，未观察到对AKI发生率的显著影响。

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  血管加压素(Vasopressin) vs. 去甲肾上腺素(Norepinephrine)：两项研究（Gordon等人和Hajjar等人）比较了血管加压素与去甲肾上腺素。Gordon等人的大型研究显示，血管加压素组严重肾损伤（AKIN 3期）发生率有降低趋势（42% vs. 48%），但差异无统计学意义（比值比Odds Ratio, OR = 0.82, 95%置信区间Confidence Interval, CI [0.55, 1.21]）。Hajjar等人的研究则显示两组AKI发生率完全相同（均为42%）。
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  特利加压素(Terlipressin) vs. 去甲肾上腺素：四项研究比较了特利加压素与去甲肾上腺素。其中三项小型研究（共119名患者）提示特利加压素可能降低AKI发生 odds，但均未达到统计学显著性。而最大的研究（Liu等人，526名患者）明确报告两组间KDIGO分级的AKI发生率无差异。
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  其他血管加压药：一项小型试点研究（Chawla等人）比较了血管紧张素II与安慰剂，另一项试点研究（Davoudi-Monfared等人）比较了米多君与去甲肾上腺素，均未显示出在AKI发生率方面的明确获益。

次要结局

共有13项研究（涉及4120名患者）报告了次要结局，最常报告的是RRT率（10项研究）。

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  RRT率：在评估血管加压素的五项研究中，除一项小型研究（Lauzier等人）外，其余研究均显示血管加压素组的RRT率低于去甲肾上腺素组，但仅在Gordon等人的研究中，这种差异具有统计学意义（OR = 0.63, 95% CI [0.41, 0.96]）。对于特利加压素，两项小型研究提示其可能降低RRT率，但主导性的Liu等人的研究未发现差异。关于多巴胺的一项事后分析（Zampieri等人）提示多巴胺在RRT率方面劣于去甲肾上腺素。关于苯肾上腺素的研究（Morelli等人）显示其RRT率高于去甲肾上腺素。米多君的研究未显示差异。
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  其他次要结局：两项研究报告了无肾衰竭天数（血管加压素和硒加压素），均未显示组间差异。两项研究报告了RRT持续时间（血管加压素和硒加压素），亦未显示差异。一项研究（Choudhury等人）报告了AKI持续时间，提示特利加压素可能有益，但解释需谨慎。令人遗憾的是，没有任何研究报告长期RRT需求、MAKE₃₀或MAKE₉₀。

偏倚风险和证据确定性评估

大多数研究被评估为存在“一些担忧”。常见的偏倚风险来源包括随机化后排除患者、开放标签设计中结局测量的潜在偏倚等。两项研究（Zampieri等人的事后分析和Xiao等人因方法学报告不充分）被视为高风险偏倚。总体而言，研究的异质性很高，体现在血管加压药剂量、用药时机、持续时间、辅助治疗（如皮质类固醇）的使用以及研究人群（如是否合并癌症、肝病等亚组）的差异上。由于数据报告不统一且异质性大，无法进行Meta分析。

结论与讨论

这项系统评价是首个专门关注不同血管加压药治疗对脓毒症休克患者肾脏结局影响的系统评价。其主要结论是：目前缺乏强有力的证据表明，在脓毒症休克治疗中选择某种特定的血管加压药能够显著改善患者的肾脏结局（无论是AKI发生率还是RRT需求等）。尽管一些研究，特别是关于血管加压素的研究，显示出降低RRT率的趋势，但结果很少具有统计学显著性，且研究间存在显著的异质性。

该研究深刻揭示了当前该研究领域存在的几个关键问题：1) 肾脏结局报告标准不统一：许多研究因肾脏指标（如肌酐、尿量）无法转换为本评价定义的结局而被排除，AKI定义使用不一，MAKE等复合终点未被采用，而RRT率作为一个高度依赖临床医生主观决策的指标，其作为肾脏损伤替代终点的可靠性存疑。2) 研究异质性大：包括血管加压药剂量、用药时机、合并用药以及研究人群基线特征的差异，这些都干扰了结果的合成与解释。3) 缺乏以肾脏为主要终点的、把握度充足的大规模RCT：除VANISH试验外，其他研究均非为肾脏结局设计，导致证据强度不足。4) 潜在的人群异质性：脓毒症休克本身可能包含不同表型的亚组，某些亚组可能从特定血管加压药中获益，但这种信号在混合人群的研究中被稀释。

因此，这项系统评价的意义不仅在于总结了现有证据的“不确定性”，更在于为未来的研究指明了方向。它强调，要真正回答“哪种血管加压药更护肾”的问题，未来需要开展大规模、以标准化肾脏结局（如MAKE）为主要终点的随机对照试验。同时，也应考虑针对特定的脓毒症休克亚组患者（如基于生物标志物或临床特征分型）进行更精细化的研究，以期实现个体化的血管加压药治疗策略，最终改善脓毒症休克这一危重疾病的预后。