综述：孕激素受体状态与乳腺癌预后的关联：一项荟萃分析

本综述系统分析了孕激素受体（PR）状态对乳腺癌（BC）预后的影响，涵盖89,164例患者数据。结果表明，PR阴性状态与较差的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、乳腺癌特异性生存期（BCSS）及无复发生存期（RFS）显著相关（HR 1.70, p<0.001）。亚组分析显示，预后差异受地域、雌激素受体（ER）、人表皮生长因子受体2（HER2）、绝经状态及转移状态调控。尤其在ER+HER2-亚型中，PR状态可作为补充预测标志物，为临床分层治疗提供新依据。

　　

背景

乳腺癌（BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。2022年新增病例约230万，死亡67万例，占女性癌症死亡总数的6.9%。乳腺癌预后受多种因素影响，包括临床病理特征（如发病年龄、肿瘤分期、淋巴结转移、组织分化及分子标志物）和治疗方案（如术后辅助化疗、内分泌治疗及标准化疗）。近年来，新的预后因素不断被发现，包括基因表达调控、肿瘤微环境、上皮-间质转化（EMT）及信号通路（如RhoA、Survivin和RAS通路）。其中，激素受体状态仍是临床预后评估和治疗决策的基石。

方法与数据来源

本研究遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science等数据库截至2024年7月的相关研究。共纳入35项观察性研究，涉及89,164例患者。研究质量通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，所有研究评分均≥6分，表明质量较高。数据提取包括作者、发表时间、国家、样本量、肿瘤分期（TNM）、治疗方式、转移状态、绝经状态、ER状态、HER2状态及随访时间。统计分析使用STATA 15.1软件，采用随机效应模型处理异质性。

PR状态与生存结局的关联

总生存期（OS）

PR阴性状态与OS显著恶化相关（HR 1.70, 95%CI 1.42–2.04, p<0.001）。亚组分析显示，该关联在亚洲（HR 1.95）、欧洲（HR 1.61）和美洲（HR 1.44）人群中均一致。在多变量分析、单变量分析和生存曲线分析中，结论保持一致。绝经状态分析表明，PR阴性在绝经≥50%和<50%人群中均与OS较差相关。转移状态分析显示，任何转移、<50%转移及无转移患者中PR阴性均与OS降低相关，但>50%转移患者中无显著差异。ER和HER2状态分析揭示，在ER+HER2-肿瘤中，PR阴性预示更差OS（HR 2.08, p<0.001），而在ER+HER2+和ER-HER2-亚型中无统计学差异。

无病生存期（DFS）

PR阴性状态与DFS降低显著相关（HR 1.62, 95%CI 1.23–2.14, p<0.001）。亚洲和欧洲人群、单变量分析及生存曲线分析均支持这一结论。绝经≥50%患者中PR阴性关联更明显。转移分析中，>50%转移患者DFS较差，而<50%转移及无转移患者无显著关联。HER2阴性患者中PR阴性预示DFS较差（HR 1.66, p=0.002），HER2阳性患者中无此关联。ER+HER2-亚型中PR阴性与DFS恶化相关（HR 1.66, p=0.002）。

无复发生存期（RFS）

PR阴性状态与RFS下降相关（HR 1.47, 95%CI 1.21–1.79, p<0.001）。亚洲人群、单变量分析及生存曲线分析均验证这一结果。由于样本量限制，ER+HER2-和ER-HER2-亚型未得出显著结论。

乳腺癌特异性生存期（BCSS）

PR阴性状态与BCSS恶化显著相关（HR 2.45, 95%CI 1.85–3.23, p<0.001）。亚洲、欧洲和美洲人群、多变量分析及生存曲线分析均支持该结论。<50%转移患者中PR阴性关联更明显。ER阳性患者中PR阴性预示更差BCSS（HR 2.84, p<0.001）。

异质性与敏感性分析

OS、DFS和RFS分析中存在显著异质性（I2>50%），通过亚组分析和留一法敏感性检验确认结果稳定性。发表偏倚评估（Egger检验）显示DFS和BCSS无显著偏倚，OS和RFS经剪补法校正后结论不变。

讨论与机制阐释

PR是ER信号通路的关键组分，可预测ER功能性和内分泌治疗响应。PR通过诱导Ser294位点磷酸化促进乳腺癌细胞增殖，与Ki-67指数升高相关。相反，合成孕激素治疗可降低Ki-67水平。PR抑制可能通过阻断药物耐药性延缓肿瘤进展，但其在内分泌耐药乳腺癌中的应用仍需探索。PR状态不能指导芳香化酶抑制剂或他莫昔芬的选择，亦不能改善内分泌治疗耐受性。例如，胰岛素样生长因子-I抑制PR可能破坏PI3K/Akt/mTOR通路信号，导致他莫昔芬耐药。

亚组分析表明，PR的预后价值受多种因素调节：

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  地域差异：亚洲人群PR阴性预后最差，可能与遗传背景和肿瘤生物学差异相关。
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  ER和HER2状态：ER+HER2-亚型中PR阴性预后最差，支持PR作为补充标志物。ER-PR+亚型罕见，可能源于检测假阴性或ER突变。
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  绝经和转移状态：绝经前患者PR阴性预后更差，可能与激素敏感性相关；转移程度影响PR预后价值，高转移负荷可能掩盖PR效应。

临床意义与局限性

PR阴性提示更差生存结局，尤其在ER+HER2-亚型中，可作为风险分层和治疗决策的补充工具。然而，PR检测的方法学变异限制了其临床广泛应用。目前，治疗策略仍以ER为导向，PR评估多用于预后模型构建和肿瘤生物学研究。未来需探索PR阴性患者从CDK4/6抑制剂或化疗中获益的潜力。

本研究存在局限性：所有研究为回顾性设计；未能按治疗方案和肿瘤亚型分层分析；部分HR数据通过生存曲线提取可能引入偏差；某些亚组样本量小，结论需谨慎解读。

结论

PR丢失与乳腺癌患者更差预后相关，是潜在的预后标志物。其在ER+HER2-亚型中的预测价值尤为突出，但需进一步研究验证不同治疗策略下的效果。标准化PR检测和机制探索是未来研究方向。