抗TNF-α疗法成功治疗新生儿坏死性小肠结肠炎术后克罗恩病样吻合口溃疡：一项儿科病例报告

《BMC Pediatrics》：Crohn’s disease-like perianastomotic ulcerations after neonatal necrotizing enterocolitis surgery: a case of successful anti-TNF therapy

本刊推荐：为解决新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)术后罕见并发症——消化道吻合口溃疡(DPAU)的治疗难题，研究人员开展了一项抗TNF-α疗法主题研究。结果显示，阿达木单抗(adalimumab)在3个月内实现溃疡完全愈合和血红蛋白恢复正常，12个月随访维持缓解。此案例为DPAU的TNF-α驱动发病机制提供直接证据，为儿科难治性DPAU的靶向治疗提供新思路。

　　

在儿科外科领域，新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)手术后可能出现一种罕见的长期并发症——消化道吻合口溃疡(DPAU)。这种病变在临床表现、内镜特征和组织学改变上与克罗恩病(CD)极为相似，常导致诊断困惑。更棘手的是，DPAU对传统治疗方案反应不佳，据统计高达59%的难治性病例需要再次手术干预，给患儿家庭带来沉重负担。

DPAU通常发生在肠道切除吻合术后数月到数年，最常见于回结肠吻合口和结肠结肠吻合口。其发病机制复杂，涉及手术操作导致的吻合口局部缺血、微生物菌群失调以及遗传易感性等多因素相互作用。特别值得注意的是，研究表明73%的DPAU患者携带NOD2基因突变——这也是克罗恩病的已知易感基因，提示两种疾病可能存在共同的免疫机制基础。

近期研究逐渐揭示，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)驱动的炎症反应可能是DPAU发病的核心环节。这与克罗恩病的病理机制相似，TNF-α的过度表达通过促进巨噬细胞活化和上皮细胞凋亡，持续加剧炎症反应。在DPAU中，TNF-α通路可能同样在吻合口部位加重黏膜损伤。然而，尽管抗TNF-α生物制剂在理论上具有应用前景，但其在DPAU治疗中的有效性、最佳使用时机和长期结局仍缺乏充分研究。

《BMC Pediatrics》近期报道了一例成功应用阿达木单抗治疗DPAU的儿科病例，为这一领域提供了重要临床证据。一名有新生儿NEC手术史的12岁女性患者，因严重贫血(血红蛋白51 g/L)和慢性腹痛就诊。患儿在新生儿期因NEC接受急诊手术，切除45 cm末端回肠、整个升结肠和部分横结肠，并行端端回肠-横结肠吻合术。术后12年一直无症状，直至本次发病。

内镜检查发现回结肠吻合口处环周性溃疡，组织学证实为活动性炎症，但无肉芽肿或感染证据。在排除其他病因后，确诊为DPAU。患儿先接受3个月的专属肠内营养(EEN)和美沙拉嗪治疗，虽然血红蛋白有所改善(升至111 g/L)，但内镜复查显示溃疡持续存在。基于TNF-α在DPAU发病中作用的证据，医疗团队决定启用阿达木单抗治疗。

研究人员采用的关键技术方法包括：临床评估(贫血指标、炎症标志物检测)、影像学检查(肠道超声、腹部CT)、内镜检查(结肠镜和胶囊内镜)与病理学分析，以及抗TNF-α生物制剂治疗。病例来自单中心临床实践，通过多学科协作完成诊断与治疗评估。

案例展示部分详细描述了患者的诊疗过程。在初始治疗失败后，患儿接受阿达木单抗诱导治疗(160 mg，随后第2周80 mg)，之后维持剂量为40 mg隔周一次。治疗3个月后，内镜显示溃疡显著愈合，血红蛋白恢复正常。12个月随访时，患儿保持临床缓解状态，血红蛋白为120 g/L，粪便钙卫蛋白为45 μg/g，内镜确认吻合口黏膜完全愈合。

讨论与结论部分深入分析了DPAU的病理机制和治疗策略。DPAU的发生率在NEC特异性手术后高达39%，其发病与吻合口局部缺血、微生物失调和遗传因素密切相关。手术去血管化导致的吻合口缺血会创建促炎微环境，而回盲瓣的缺失会增加细菌过度生长(SIBO)风险，改变肠道菌群组成。NOD2基因突变进一步损害了对细菌肽聚糖的先天免疫反应，这与克罗恩病有相似的免疫缺陷机制。本病例中白细胞介素-1β(IL-1β)水平升高支持先天免疫激活在DPAU发病中的作用。

DPAU与克罗恩病的鉴别诊断具有挑战性，但手术史和缺乏全身炎症表现是关键区别点。欧洲多中心调查显示，DPAU形成的中位潜伏期为11.5年，本例患者>12年的发病间隔与此一致。抗酿酒酵母抗体(ASCA)/抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阴性也支持DPAU而非克罗恩病的诊断。

从治疗角度看，尽管肠内营养和美沙拉嗪是一线选择，但对深在、环周的难治性溃疡效果有限。本案例早期使用阿达木单抗实现了快速黏膜愈合和12个月缓解，无不良事件发生，支持抗TNF-α制剂作为难治性DPAU的可行策略。这一疗效为TNF-α驱动炎症在DPAU发病中的核心作用提供了临床证据。

然而，DPAU的长期管理仍需谨慎，研究报告术后复发率高达70%，59%的病例尽管治疗仍症状持续。建议主动监测，包括季度粪便钙卫蛋白和年度内镜检查，以发现亚临床复发。早期抗TNF-α干预可能预防纤维化和狭窄形成，改善长期预后。

该研究的主要局限性包括未进行NOD2突变检测，以及单中心数据的普遍性受限。生物制剂的最佳使用时机和停药后复发风险仍需更大规模前瞻性研究验证。

总之，本病例强调DPAU是一种临床独特的术后并发症，对有肠道切除史的儿科患者需谨慎与炎症性肠病(IBD)鉴别。早期抗TNF-α治疗能在对传统支持治疗无效的儿科DPAU中诱导快速黏膜愈合和持续临床缓解，这一罕见并发症是新生儿NEC手术的长期后遗症。该治疗效果支持新兴证据表明TNF-α驱动炎症在DPAU病理生理中的作用。虽然本研究结果支持抗TNF-α作为常规支持治疗难治病例的可行选择，但仍需更大规模前瞻性研究来确定最佳剂量、疗程和长期安全性。考虑到DPAU的高复发风险和潜在晚期并发症，长期监测对优化患者结局至关重要。