曲前列尼尔在Fontan术后儿童肺动脉高压中的真实世界疗效与安全性分析

《BMC Pediatrics》：Efficacy and safety of treprostinil in pediatric pulmonary hypertension following fontan surgery: a real-world analysis

本研究针对Fontan术后患儿面临的肺动脉高压(PH)管理难题，开展了一项单中心回顾性研究，探讨曲前列尼尔的疗效与安全性。结果显示，曲前列尼尔能显著降低术后早期平均肺动脉压(mPAP)和肺体循环压力比(Pp/Ps)，改善氧合指数(P/F)，且≥20 ng/kg/min剂量效果更佳。该研究为Fontan术后PH的药物治疗提供了重要的真实世界证据。

　　

对于患有单心室心脏畸形的儿童来说，Fontan手术是改善预后的关键治疗手段。这种手术通过建立全腔静脉-肺动脉连接，使体循环静脉血不经过右心室而直接流入肺动脉，从而缓解紫绀。然而，这种独特的循环生理也带来了新的挑战——由于缺乏右心室的泵血功能，肺循环的血流完全依赖体循环静脉压力被动驱动。这使得Fontan循环对肺动脉压力变化异常敏感，即使肺动脉压力轻度升高，也可能导致心输出量显著下降，引发所谓的"Fontan衰竭"。

在Fontan术后早期，患儿面临着一个尤为严峻的挑战：体外循环引发的炎症反应会增加肺血管阻力，导致反应性肺动脉高压(PH)。临床研究表明，平均肺动脉压(mPAP)超过15mmHg就被认为是具有临床意义的"Fontan相关性PH"，是影响长期预后的危险因素。因此，如何在术后早期有效控制肺动脉压力，成为改善Fontan手术预后的关键环节。

目前，临床上对于Fontan术后PH的药物治疗尚未形成共识。虽然曲前列尼尔作为一种稳定的前列环素类似物，具有血管扩张、抑制血小板聚集和平滑肌细胞增殖的作用，但其在Fontan术后患儿中的应用效果和安全性缺乏充分的真实世界证据。为此，上海儿童医学中心的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在评估曲前列尼尔在这一特殊人群中的临床应用价值。

为了回答这一临床问题，研究人员采用了几个关键技术方法：首先，他们通过单中心回顾性队列设计，纳入了2015年至2023年间接受Fontan手术的患儿，采用倾向评分匹配(PSM)平衡组间基线差异；其次，通过中心静脉导管持续输注曲前列尼尔，剂量根据临床反应从5逐步调整至80 ng/kg/min；最后，通过重复测量方差分析(ANOVA)评估术后多时间点的血流动力学和氧合参数变化。

研究结果

基线特征：研究共纳入264例患者，经1:1倾向评分匹配后形成154例的均衡队列（曲前列尼尔组和对照组各77例）。两组在年龄、体重、术前血氧饱和度(SpO₂)、体外循环(CPB)时间等基线特征上无显著差异，确保了结果的可比性。

疗效分析：曲前列尼尔组在术后第1天(POD1)和第2天(POD2)的有效率（定义为mPAP或Pp/Ps降低≥20%）显著高于对照组（POD1：90.9% vs. 75.3%，p=0.010；POD2：93.5% vs. 79.2%，p=0.005）。剂量反应分析显示，≥20 ng/kg/min剂量组的mPAP和Pp/Ps降低更为显著(p<0.001)。

血流动力学与氧合变化：与基线相比，曲前列尼尔组在POD1的mPAP(13.8±2.7 vs. 15.0±2.8 mmHg, p=0.034)、Pp/Ps(0.19±0.06 vs. 0.20±0.04, p=0.019)显著降低，P/F比值显著改善(124.7±78.1 vs. 157.6±68.2, p=0.040)。重复测量分析显示曲前列尼尔对Pp/Ps(p<0.001)、正性肌力评分(IS, p=0.012)和P/F(p<0.001)有显著主效应。

临床预后：两组死亡率无显著差异(0% vs. 1.3%, p=0.375)，但曲前列尼尔组的机械通气时间(17 vs. 10小时, p=0.001)和ICU住院时间(4 vs. 4天, p=0.031)较长，反映了该组患者病情更重、需要更密切监护的特点。

安全性：曲前列尼尔组未出现注射部位反应、静脉炎等不良反应，血小板减少症(23.4% vs. 15.6%, p=0.222)和潮红(3.9% vs. 1.3%, p=0.67)发生率与对照组无显著差异。

结论与讨论

这项发表在《BMC Pediatrics》上的研究为Fontan术后PH的药物治疗提供了重要的临床证据。研究表明，早期术后使用曲前列尼尔能有效改善Fontan患儿的血流动力学状态，特别是当剂量≥20 ng/kg/min时，对降低mPAP和Pp/Ps的效果更为显著。这一发现为临床剂量选择提供了重要参考。

值得注意的是，尽管曲前列尼尔组患者病情更重（表现为更高的正性肌力药物需求），但其死亡率与对照组相当，且未出现严重不良反应，这表明曲前列尼尔在危重患者中具有良好的安全性。较长的机械通气时间和ICU住院时间应被视为患者基础病情更重的结果，而非药物本身的不良影响。

研究的现实意义在于，它填补了Fontan术后PH药物治疗领域的证据空白，为临床医生提供了基于真实世界数据的决策依据。特别是在目前缺乏标准治疗方案的情况下，这项研究为曲前列尼尔在这一特殊人群中的应用建立了初步的疗效和安全性档案。

当然，研究的局限性（如回顾性设计、单中心数据）也提示我们需要更严谨的前瞻性研究来验证这些发现。未来，多中心随机对照试验将有助于进一步明确曲前列尼尔在Fontan术后管理中的最佳地位，为这类特殊患儿的治疗提供更高级别的证据支持。