鞘内注射地塞米松联合一线疗法有效缓解儿童B-ALL pCAR-19B治疗相关神经毒性综合征：病例报告与疗效分析

《BMC Pediatrics》：Frontline therapy combining with intrathecal dexamethasone effectively alleviate immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome in pediatric relapsed B-ALL receiving pCAR-19B-cases report

本研究针对pCAR-19B治疗儿童复发B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)过程中高发的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)难题，创新性地采用鞘内注射地塞米松联合静脉甲基泼尼松龙的一线治疗方案。研究证实该方案能快速控制重症ICANS症状，且未影响CAR-T细胞扩增，为提升CAR-T治疗安全性提供了重要临床依据。

　　

当CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域掀起革命性浪潮时，其伴随的神经毒性副作用却成为临床实践中的暗礁。特别是在儿童复发B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)治疗中，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率高达20-60%，其中12-30%表现为严重症状(≥3级)，成为威胁患儿生命的重要并发症。

目前，国内首个获批用于儿童和青少年的人源化CD19靶向CAR-T产品pCAR-19B正在开展II期临床试验(NCT05334823)，但数据显示ICANS发生率高达48%，其中3级以上达30%。面对如此高发的神经毒性，临床医生迫切需要有效的治疗策略。然而现状是，静脉皮质类固醇作为一线治疗方案对部分患者效果有限，且缺乏标准化的挽救治疗方案。

在这项发表于《BMC Pediatrics》的研究中，曹璐团队报道了两例接受pCAR-19B治疗的复发B-ALL患儿，他们均在治疗后出现严重ICANS，并通过鞘内地塞米松联合治疗方案成功控制病情。这一发现为重症ICANS的治疗提供了新思路。

研究采用的主要技术方法包括：基于临床病例观察的回顾性分析，使用Cornell儿童谵妄评估量表进行ICANS分级评估，通过脑部MRI影像学检查监测神经系统病变，采用流式细胞术检测CAR-T细胞拷贝数扩增情况，并动态监测血清IL-6、CRP、PCT等炎症指标变化。病例来源为苏州大学附属儿童医院收治的复发B-ALL患儿。

病例特征与治疗过程

病例1

病例2

年龄

4岁10个月

6岁6个月

性别

男

女

基因背景

MTAP-CDKN2B-AS1阳性，NRAS:42.4%，FLT3:41.4%

EVI1阳性

CAR-T前骨髓原始细胞比例

8%

86%

神经毒性临床表现与治疗反应

病例1在pCAR-19B输注后第6天出现2级ICANS，表现为双手间歇性轻微震颤、反应迟钝和病理征阳性。第7天病情进展至3级并出现癫痫发作，头颅MRI显示双侧外囊区异常对称信号。尽管当天使用了托珠单抗(tocilizumab)处理CRS，但神经毒性仍持续恶化，第8天发展为4级ICANS，伴随脑水肿和呼吸衰竭，需气管插管和机械通气。

病例2则在CAR-T治疗后第7天出现2级CRS，第9天发展为3级ICANS伴癫痫发作，脑CT显示双侧丘脑区可疑低密度灶。第10天病情迅速进展至4级，脑MRI显示双侧丘脑和大脑脚轻微肿胀，双侧外囊区线性异常信号。

治疗策略与效果评估

研究团队对两例患者均采取了综合治疗方案：抗癫痫药物(左乙拉西坦)、静脉甲基泼尼松龙和鞘内地塞米松。病例1在D7-D9连续3天接受每日5mg鞘内地塞米松，同时D8-D13给予静脉甲基泼尼松龙(15mg/kg/d，后续逐渐减量)。病例2在ICANS出现当天即给予静脉甲基泼尼松龙(1mg/kg/d)和鞘内地塞米松(5mg)，并在D10-D11继续该方案。

治疗后，两例患者的神经症状均显著改善。病例1在10天激素治疗后ICANS恢复至2级，累积激素剂量(地塞米松当量)为348mg(体重16kg)。病例2在3天治疗后ICANS即恢复至2级，累积激素剂量为22.9mg(体重23kg)。

安全性及长期随访

值得注意的是，尽管使用了较大剂量的皮质类固醇，两例患者的CAR-T细胞拷贝数扩增均未受到显著影响，表明该治疗方案不会削弱CAR-T疗法的抗肿瘤效果。随访数据显示，病例1的无进展生存期(PFS)为150天，总生存期(OS)为234天；病例2的PFS为290天，OS为305天。病例1在5个月后出现第二次复发，接受了父系单倍体造血干细胞移植；病例2在CAR-T治疗后6个月接受了异基因干细胞移植，目前均处于缓解状态。

讨论与结论

本研究首次系统报道了鞘内地塞米松联合方案在儿童pCAR-19B治疗相关重症ICANS中的应用价值。选择地塞米松而非氢化可的松进行鞘内注射基于其更强的抗炎活性和更长的半衰期，有助于实现持续稳定的症状控制。

研究结果证实，鞘内地塞米松联合静脉皮质类固醇能有效控制重症ICANS，且不会影响CAR-T细胞的抗肿瘤活性。针对临床担忧的鞘内注射可能诱发脑疝的风险，研究团队通过精确控制脑脊液引流速率和预防性使用甘露醇调控颅内压，成功避免了严重并发症的发生。

然而，研究也存在一定局限性：两例患者同时接受了静脉甲基泼尼松龙和托珠单抗治疗CRS，难以完全分离鞘内地塞米松的独立治疗贡献；小样本量和缺乏对照组也限制了结论的普适性。未来需要更大规模的前瞻性随机研究进一步验证该方案的有效性。

该研究为儿童CAR-T治疗相关重症ICANS的管理提供了重要临床证据，鞘内给药策略有望成为激素不敏感型ICANS的有效挽救治疗方案，从而进一步提高CAR-T疗法在儿童血液肿瘤中的应用安全性。