基于PANoptosis关键基因构建重度抑郁症诊断模型及亚型分析揭示免疫失调新机制

《BMC Psychiatry》：Construction of diagnostic model and subtype analysis of major depressive disorder based on PANoptosis key genes

本研究针对重度抑郁症（MDD）缺乏客观诊断标志物及免疫机制不清的难题，通过生物信息学分析发现8个PANoptosis关键基因（TRAF1、TNFSF13、TLR2、SH2D1A、RNF144B、ICAM1、HK2、ADA），构建出高精度诊断模型（AUC=0.843），并首次识别出两种具有差异免疫特征的MDD PANoptosis亚型。实验验证显示RNF144B和HK2基因在MDD患者中显著上调且与中性粒细胞活化相关，为MDD的免疫病理机制提供了新视角。

　　

在全球范围内，抑郁症如同一片笼罩在现代社会的阴云——世界卫生组织预测到203年它将成为全球疾病负担的首要原因。重度抑郁症（MDD）作为一种复杂的神经精神疾病，不仅表现为持续的情绪低落和兴趣减退，更常伴随焦虑、认知障碍甚至自杀倾向。当前临床诊断主要依赖主观症状描述，缺乏客观生物标志物，导致超过三分之一的患者对常规抗抑郁药物产生耐药性。这种困境背后，是人们对MDD发病机制认知的局限。近年来，科学家们逐渐将目光投向"炎症免疫假说"，认为氧化应激引发的免疫失调和细胞死亡可能是关键环节。而一种新型炎症性程序性细胞死亡——PANoptosis（泛凋亡），因其能整合细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡三种死亡途径的特征，为理解MDD的免疫机制提供了全新视角。

为了破解这一难题，西安交通大学的张欢团队在《BMC Psychiatry》发表了一项创新研究。他们通过整合机器学习算法与多组学分析，首次构建了基于PANoptosis关键基因的MDD诊断模型，并成功揭示了MDD中存在的免疫异质性亚型。这项研究不仅为MDD的精准诊断提供了新工具，更开辟了通过调控细胞死亡途径治疗抑郁症的新思路。

研究人员采用GSE98793数据集作为训练集（128例MDD/64例对照），结合GSE76826和GSE32280数据集进行验证。通过随机森林（Random Forest）算法和LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回归分析筛选关键基因，利用CIBERSORT算法进行免疫细胞浸润分析，并采用共识聚类（consensus clustering）进行亚型分型，最后通过qRT-PCR对关键基因进行实验验证。

差异表达PANoptosis相关基因的富集分析

研究团队首先从GSE98793数据集中鉴定出104个差异表达的PANoptosis相关基因（DE-PRGs），其中57个上调、47个下调。功能富集分析显示这些基因显著富集于免疫炎症和细胞死亡相关通路，包括肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、核因子κB（NF-κB）信号通路以及炎症小体复合物等。这一发现初步证实了PANoptosis与MDD免疫失调的关联性。

PKGs的鉴定与诊断模型的建立

通过机器学习方法筛选出8个PANoptosis关键基因（PKGs）：TRAF1、TNFSF13、TLR2、SH2D1A、RNF144B、ICAM1、HK2和ADA。基于这些基因构建的MDD诊断模型在训练集中的曲线下面积（AUC）达到0.843，在两个独立验证集中也分别达到0.766和0.762，显示出稳定的诊断效能。

PKGs的免疫相关性分析

免疫浸润分析发现MDD患者中γδT细胞比例降低，而单核细胞和M0型巨噬细胞比例升高。特别值得注意的是，RNF144B和HK2与中性粒细胞呈显著正相关，而TNFSF13与单核细胞正相关，提示这些基因可能通过调节特定免疫细胞参与MDD的免疫失调。

基于PKGs的MDD分子分型

共识聚类分析将MDD患者分为两个 distinct的PANoptosis亚型：簇C1和簇C2。PCA分析证实了两亚型间的明显分离。与簇C1相比，簇C2中HK2和RNF144B表达显著下调，而TNFSF12、ADA和TRAF1显著上调。

两种PANoptosis亚型的免疫和生物学特征

两组亚型在人类白细胞抗原（HLA）基因表达、免疫细胞组成和信号通路活性方面存在显著差异。簇C2表现出更高水平的HLA-II类分子表达和活化的免疫细胞比例，而KEGG通路分析显示长期增强作用、肾细胞癌和系统性红斑狼疮等通路活性存在差异。

PANoptosis在MDD中的作用机制

进一步分析发现，MDD相关基因PTPN22、ITGAM和SPP1在两种亚型间表达差异显著，其中PTPN22与多个PKGs存在显著相关性。验证数据集和qRT-PCR实验均证实RNF144B和HK2在MDD患者外周血单核细胞（PBMC）中显著上调。

这项研究的意义不仅在于建立了首个基于PANoptosis的MDD诊断模型，更在于揭示了MDD中存在的免疫异质性。研究发现RNF144B和HK2可能通过激活中性粒细胞参与MDD的免疫病理过程，而两种PANoptosis亚型的识别为未来开展个性化治疗提供了理论基础。尽管研究存在样本量限制和需要进一步功能验证等局限性，但其整合生物信息学与实验验证的研究范式，为精神疾病的机制研究和精准医疗开辟了新途径。随着对PANoptosis在神经精神疾病中作用的深入探索，未来或可开发出针对特定细胞死亡途径的新型抗抑郁策略，最终改善全球数亿抑郁症患者的诊疗现状。