早期TIPS植入对肝硬化腹水患者生存获益的前瞻性多中心随机对照研究(eTIPS试验方案)

《Trials》：Early implantation of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in patients with liver cirrhosis and ascites (eTIPS): a multicentre, randomised controlled trial

本刊推荐：针对肝硬化门脉高压首次腹水失代偿患者预后差的问题，Bettinger团队设计了一项前瞻性多中心随机对照试验，探讨早期经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)对移植自由生存期的改善作用。该研究首次将"早期TIPS"概念从静脉曲张出血拓展至腹水管理领域，有望为肝硬化腹水治疗范式转变提供高级别循证依据。

　　

在肝硬化疾病进展的漫长旅程中，门脉高压如同一个潜伏的"沉默杀手"，其引发的腹水和静脉曲张出血等并发症往往标志着疾病进入失代偿期，显著增加患者的死亡风险。尽管经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)已成为治疗难治性腹水的重要手段，但临床观察发现，约30%的患者在TIPS术后仍存在顽固性腹水，且术前腹腔穿刺频率越高，腹水清除率越低——这提示对于部分患者而言，TIPS干预可能为时已晚。

近年来，一项关键研究揭示了令人警觉的现象：首次出现腹水失代偿的患者中，若为2级腹水且MELD评分≥15，或3级腹水（无论MELD评分如何），其后续失代偿和死亡风险显著增高。这一发现为临床实践提出了新的思考：是否应该像处理高风险静脉曲张出血那样，将"早期TIPS"的治疗理念拓展到选择性腹水患者的管理中？

正是在这样的临床需求背景下，由德国弗莱堡大学医学中心Dominik Bettinger教授领衔的研究团队在《Trials》期刊上发表了eTIPS研究方案，旨在通过一项设计严谨的多中心随机对照试验，评估早期TIPS植入对肝硬化腹水患者移植自由生存期的改善作用。这项研究可能为肝硬化腹水的治疗策略带来范式转变。

研究团队采用的关键方法包括：多中心随机对照试验设计，计划在德国约10个三级医疗中心纳入134例患者；严格的患者选择标准（首次腹水失代偿、2级腹水伴MELD≥15或3级腹水）；1：1随机分配至早期TIPS组或标准药物治疗(SMT)组；使用覆膜支架进行TIPS植入，目标将门体压力梯度(PSG)降至<12 mmHg或降低>50%；主要终点为移植自由生存期，次要终点包括需腹腔穿刺的时间和生活质量评分。

研究设计特色

eTIPS试验采用前瞻性、随机、开放、优效性设计，其创新性在于将TIPS干预时机显著提前。与传统仅在难治性腹水阶段使用TIPS不同，本研究针对的是首次腹水失代偿的高风险人群。试验设计特别强调标准化操作，要求所有参与中心的TIPS操作者至少完成15例独立手术，且必须使用可控扩张的聚四氟乙烯(ePTFE)覆膜支架，确保技术层面的均质性。

患者选择精准性

研究纳入标准聚焦于预后最差的人群：年龄18-80岁、肝硬化确诊、首次单一失代偿事件为腹水，且满足特定严重度组合。排除标准则系统排除了可能混淆结果的因素，如门静脉血栓、活动性感染、严重心功能不全等。这种精细化的患者筛选策略，旨在最大化干预措施的潜在获益，同时控制手术相关风险。

终点设置科学性

主要终点移植自由生存期(TFS)综合考量了死亡和肝移植两大硬终点，能够全面反映干预措施对疾病自然史的改善作用。次要终点中，特别关注了需腹腔穿刺的时间这一患者为中心的指标，以及通过SF-36和CLDQ量表评估的生活质量变化，体现了研究设计的人本关怀。

统计设计严谨性

样本量计算基于假设TIPS组1年TFS率为82%，SMT组为66%，风险比0.48，在α=0.05和把握度80%下需57个事件，计划纳入134例患者。统计分析采用Cox回归模型，调整治疗组、研究中心、基线胆红素、肌酐和年龄等因素，确保结果可靠。

安全性监测全面性

独立数据监测委员会(DMC)的设立、详细的不良事件收集方案（包括TIPS手术相关并发症、肝性脑病、肝肾综合征等），以及风险适应性监查计划，共同构建了完善的安全性监测体系，保障受试者权益。

研究意义与展望

eTIPS试验的独特价值在于其可能重新定义腹水患者的治疗路径。目前指南推荐TIPS用于难治性或复发性腹水，而本研究探索的是在疾病更早阶段进行干预的获益。如果获得阳性结果，将支持"早期TIPS"理念从静脉曲张出血向腹水管理的拓展，为临床实践提供高级别证据。

研究团队特别指出，Bureau等人的研究显示TIPS术后腹水控制失败率仅29%，远低于历史数据，这可能与患者选择较早（平均4.5次穿刺后）相关。Piecha等进一步发现，穿刺频率越低，TIPS术后腹水清除率越高，为早期干预提供了理论支持。eTIPS试验正是基于这些观察性研究证据，通过随机对照设计进行验证。

结论

eTIPS试验作为首项前瞻性评估早期TIPS在选择性肝硬化腹水患者中作用的多中心随机对照研究，其设计科学、终点设置合理、质量控制严格。研究结果有望为肝硬化腹水的治疗时机选择提供决定性证据，潜在改变临床实践指南。试验预计于2025年3月开始招募，2028年3月完成，其结果备受肝病学界期待。

该研究的创新性不仅在于干预时机的探索，更在于其对个体化医疗理念的践行——通过精准识别最可能获益的人群，实现治疗效益的最大化。在肝硬化治疗日益强调精准分层的今天，eTIPS试验代表了这一领域的重要发展方向。