最小风险剂量镉暴露诱导Wistar大鼠棕色脂肪组织结构与功能改变：代谢紊乱与线粒体毒性新机制

本研究探讨了环境污染物镉（Cd）在最小风险剂量（MRL，15 ppm NOAEL与32 ppm LOAEL）下长期暴露对棕色脂肪组织（BAT）的影响。通过多时间点（亚急性至慢性）分析，发现Cd暴露导致BAT肥大、白色化转变，并伴随UCP-1、PPARα下调及线粒体复合体功能紊乱，揭示Cd通过破坏BAT线粒体结构与 thermogenic 功能促进代谢疾病发展的新机制，为环境毒理学与代谢疾病关联提供关键证据。

　　

镉（Cadmium, Cd）是一种广泛存在的环境污染物，虽无生理功能，却因其显著的毒性和致癌性备受关注。人类主要通过食物、烟草烟雾及工业污染接触镉，其在体内易累积于肝脏、肾脏等器官。近年研究发现，即使暴露于被视为“最小风险”的低剂量镉，也可能引发代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖尿病和脂肪肝等一系列健康问题。传统研究多聚焦于镉在高剂量下的急性毒性，然而，越来越多的证据表明，长期低剂量暴露同样危害深远，甚至波及那些并非镉典型累积部位的器官组织。

棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）作为机体产热和能量消耗的关键场所，其功能异常与代谢灵活性下降、多组织脂肪变性及心血管风险升高密切相关。BAT“白色化”（whitening）——即棕色脂肪细胞失去多空泡特征、转向白色脂肪样储存功能——是肥胖等代谢疾病的常见病理改变。但镉暴露，尤其是低剂量长期暴露，对BAT的影响却鲜有系统研究。

为此，墨西哥普埃布拉自治大学（Meritorious Autonomous University of Puebla）的Victor Enrique Sarmiento-Ortega等研究人员在《Biological Trace Element Research》上发表论文，首次系统评估了口服最小风险剂量（15 ppm与32 ppm）镉在不同暴露时间（15天至5个月）下对Wistar大鼠BAT组织形态、功能蛋白表达、线粒体复合体及超复合体活性的影响，揭示了镉诱导BAT功能障碍与代谢疾病的新机制。

研究团队采用以下关键技术方法：使用90只雄性Wistar大鼠，分为对照组、15 ppm（NOAEL）和32 ppm（LOAEL）镉暴露组，在不同时间点采集血清与BAT样本；通过酶联免疫吸附测定（ELISA）量化BAT中leptin、UCP-1、PPARγ、PPARα蛋白表达；采用H&E染色与免疫荧光进行组织形态与蛋白定位分析；利用蓝 native 凝胶电泳（BNGE）评估线粒体复合体（I、IV）及超复合体（I+III₂、III₂+IV）活性；并系统检测了血清代谢、激素及肝肾功能指标。

镉暴露引起代谢与激素参数改变

结果显示，从第三个月起，镉暴露导致体重、腹围、内脏肥胖指数（VAI）显著上升；血清葡萄糖、甘油三酯、胰岛素、游离脂肪酸（FFA）及HOMA-IR指数自第一个月即出现进行性增加，提示系统性胰岛素抵抗与脂代谢紊乱。肝酶（ASAT、ALAT）与尿素水平升高，表明肝肾功能受损。值得注意的是，游离三碘甲状腺原氨酸（T3）水平随时间与剂量增加而上升，而甲状腺素（T4）无变化，推测为外周T4向T3转化增强所致。T3升高可能是机体增强能量消耗的一种代偿机制。

镉暴露改变BAT组织形态

BAT形态学分析显示，镉暴露引起棕色脂肪细胞肥大与数量减少。从第三个月起，细胞直径与面积显著增加，且32 ppm组变化更明显；细胞数量则呈进行性下降，表明白色化转变与功能丧失。H&E染色可见BAT中出现单空泡脂滴，类似白色脂肪（WAT）结构。

镉暴露降低BAT关键蛋白表达

Leptin与PPARγ表达随暴露时间与剂量增加而上升，leptin在第五个月32 ppm组升高91.6%，PPARγ升高43.5%，提示脂储存增强与白色化进程。相反，PPARα与UCP-1表达显著下调，PPARα在第五个月32 ppm组下降56%，UCP-1下降53.3%，表明脂肪酸氧化与产热功能受损。免疫荧光结果进一步证实了这些变化。

镉暴露扰乱线粒体复合体与超复合体活性

线粒体功能分析显示，复合体I活性早期（1-2个月）略有升高，后期（第五个月）下降；超复合体I+III₂活性早期升高，第四个月后降至对照组以下。复合体IV单体活性随时间增加，但其二聚体（IV₂）及超复合体III₂+IV活性呈双相变化——早期升高，后期下降。超复合体/单体比值（如I+III₂/I、IV₂/IV）波动提示镉暴露早期引发线粒体适应性重组，而长期暴露导致结构破坏与功能衰退。

结论与意义

本研究首次系统证实，即使最小风险剂量的镉长期暴露，也可通过诱导BAT肥大、白色化转变、下调UCP-1与PPARα表达以及破坏线粒体复合体与超复合体组装，导致BAT产热功能丧失与代谢紊乱。镉暴露引发的系统性胰岛素抵抗、FFA升高与T3代偿性增加，可能进一步加剧BAT功能障碍。这一发现不仅深化了对环境镉毒性机制的理解，也为代谢性疾病（如肥胖、胰岛素抵抗）的环境病因学提供了新的实验依据，强调即使低剂量污染物暴露也可能通过干扰能量代谢稳态促进慢性疾病发展。