雷美替胺显著降低缺血性脑卒中ICU患者全因死亡率：一项基于MIMIC-IV数据库的回顾性研究

本研究基于MIMIC-IV数据库，通过倾向性评分匹配分析发现，雷美替胺（ramelteon）的使用可显著降低缺血性脑卒中ICU患者的28天、90天及365天全因死亡率（HR分别为0.23、0.43、0.55，P<0.001），且存在剂量与时间效应关系。该研究为睡眠调节药物在神经危重症领域的应用提供了高级别临床证据，对改善卒中患者预后具有重要指导意义。

　　

在全球范围内，缺血性脑卒中一直是导致死亡和长期残疾的主要原因，而重症监护室（ICU）的救治质量直接影响患者预后。尽管溶栓和取栓等急性干预手段取得进展，但谵妄、睡眠障碍和全身性炎症等继发并发症仍显著恶化患者预后。其中睡眠紊乱在ICU环境中尤为常见，与更高死亡率、住院时间延长和认知功能下降密切相关。

雷美替胺作为一种选择性褪黑素受体激动剂，通过调节昼夜节律和缓解神经炎症展现出治疗潜力。然而，其对缺血性脑卒中ICU患者重要临床终点（如全因死亡率）的影响尚未得到充分研究。既往研究显示，雷美替胺在脓毒症患者中可降低谵妄发生并改善生存率，但在老年手术患者中未见显著差异，这种不一致性表明需要进行疾病特异性评估，特别是在脑卒中领域。

研究人员利用MIMIC-IV数据库（版本3.0）开展了一项大规模回顾性队列研究，纳入了2008-2019年间收治的3,413例缺血性脑卒中成年患者。通过1:1倾向评分匹配（PSM）平衡基线协变量，最终获得535对匹配病例。研究主要终点为28天全因死亡率，次要终点包括90天和365天全因死亡率。

研究采用多变量Cox比例风险模型评估风险比（HR）和95%置信区间（CI），并进行了剂量反应关系、亚组分析和敏感性分析。统计处理使用R软件（4.3.3版本）和Zstats在线平台，所有分析均控制多重比较误差。

基线特征

匹配后两组基线特征均衡（所有SMD<0.1）。雷美替胺组男性比例较高（56.91%），收缩压较低（156 mmHg），呼吸频率较高（28次/分），SOFA和GCS评分更高，慢性肾病、糖尿病和心力衰竭发生率更高，但高血压发生率较低（42.54%）。

雷美替胺与主要结局的相关性

雷美替胺组28天死亡率显著低于非暴露组（6.54% vs 16.64%）。多变量调整后（模型3），雷美替胺使用与28天死亡率风险降低77%相关（HR=0.23, 95%CI:0.15-0.35, P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示生存概率显著改善（log-rank P<0.0001）。

次要结局分析

90天死亡率（21.36% vs 30.24%）和365天死亡率（30.94% vs 36.55%）在雷美替胺组均显著降低。完全调整后HR分别为0.43（0.34-0.55）和0.55（0.45-0.68）（P<0.001）。

剂量与时间反应关系

用药超过14天和累积剂量＞300 mg的患者获益最显著：28天死亡率HR=0.09（0.04-0.21），90天HR=0.28（0.18-0.42），365天HR=0.41（0.29-0.57）（均P<0.001）。

亚组分析

雷美替胺的保护作用在所有临床亚组中一致（年龄、性别、合并症、机械通气、CRRT等），交互作用均无统计学意义（P>0.05）。

敏感性分析

排除151例睡眠障碍患者后，雷美替胺与死亡率降低的关联仍稳定（28天HR=0.28, 0.19-0.43），表明结果不受睡眠障碍诊断的驱动。

本研究首次证实雷美替胺可显著降低缺血性脑卒中ICU患者的短期和长期全因死亡率，且存在明确的剂量和时间效应关系。其保护机制可能超越改善睡眠的范畴，涉及通过激活MT₁/MT₂受体抑制氧化应激、保护血脑屏障（通过上调ZO-1、Occludin表达）、调节线粒体功能（通过AMPK/mTOR通路抑制自噬）等多重神经保护途径。

研究的局限性包括回顾性设计可能存在的残余混杂、缺乏卒中特异性严重程度评分（如NIHSS）、以及睡眠监测数据的缺失。然而，通过严谨的统计调整和多重验证，研究结果为雷美替胺在卒中神经保护领域的应用提供了高级别临床证据。未来需开展前瞻性随机对照试验验证因果关系，并探索其与溶栓、取栓等标准治疗的协同效应。