跨祖先头颈癌全基因组关联研究揭示29个新风险位点与基因-环境交互作用

本研究通过跨祖先GWAS和HLA精细定位，针对19,000例头颈鳞癌(HNSCC)患者开展多维度遗传分析，发现18个新型基因组风险位点和11个HLA区域信号，首次揭示TP53 3'UTR变异rs78378222可降低40%总体风险，并验证BRCA2、ADH1B等基因与环境因素（吸烟、饮酒）的交互作用，为HNSCC精准预防和分子分型提供重要依据。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一组起源于口腔、口咽和喉部的异质性恶性肿瘤，其主要风险因素包括烟草、酒精和人乳头瘤病毒（HPV）感染。尽管环境暴露的作用已被广泛认知，但遗传因素在不同人群和肿瘤亚部位中的贡献仍未被完全阐明。既往全基因组关联研究（GWAS）因样本量和人群多样性的限制，难以揭示跨祖先的遗传风险谱系和基因-环境交互机制。

为系统解析HNSCC的遗传架构，由国际癌症研究机构（IARC）和布里斯托大学领导的国际合作团队在《Nature Communications》发表了这项跨祖先大规模研究。研究人员整合了来自欧洲、北美、南美、南亚和中东的18项研究数据，对19,073例HNSCC患者和38,857例对照进行了全基因组关联分析和HLA区域精细定位。

研究采用多阶段遗传分析策略：首先对来自不同基因分型阵列的数据进行统一质控和TOPMed参考面板插补，随后通过祖先分层（欧洲群体与混合群体）和肿瘤亚部位（口腔、口咽、喉、下咽）分层分析。关键技术方法包括：跨祖先meta分析、HLA等位基因及氨基酸残基插补、条件分析确定独立信号、共定位分析（eQTL/sQTL/mQTL）以及基因-环境交互作用评估。样本来源涵盖大型队列（如UK Biobank）和病例-对照研究（如HEADSpAcE Consortium）。

跨祖先meta分析发现18个新型遗传位点

研究人员通过meta分析鉴定出18个与HNSCC风险相关的新型变异，其中两个为非欧洲祖先特异性。值得注意的是，位于TP53基因3'非翻译区（UTR）的稀有变异rs78378222与HNSCC总体风险降低40%相关（OR=0.62, p=2.16×10^-8）。该变异通过影响microRNA结合位点调控TP53表达，在转录和转录后水平发挥功能效应。

亚部位特异性风险模式

研究揭示了不同解剖亚部位的独特遗传风险谱：

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  口腔癌（OC）：5q31区域rs28419191（与STING1错义变异rs1131769连锁）显著增加风险（OR=1.23, p=3.16×10^-10），且该效应由非HPV驱动肿瘤主导。
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  喉癌（LA）：BRCA2截短变异rs11571833与风险显著相关（OR=2.09, p=1.57×10^-9），且该效应在吸烟或饮酒人群中增强。
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  下咽癌（HPC）：鉴定出5个新型风险位点，包括GDF7基因3'UTR稀有变异rs138707495（OR=3.06, p=2.33×10^-8）。

HLA精细定位揭示免疫相关机制

通过HLA区域高分辨率分析，研究发现：

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  HPV阳性口咽癌（OPC+）：HLA-DRB1氨基酸变异（37Asn/Ser和233Thr）与经典单倍型DRB1 * 13:01-DQA1 * 01:03-DQB1 * 06:03高度连锁，介导对HPV感染的免疫应答。
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  HPV阴性口咽癌（OPC-）：HLA-B基因Gln94His变异（rs1131212）显著增加风险（OR=1.33, p=5.33×10^-7）。
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  口腔癌：鉴定出保护性单倍型DRB1 * 15:01-DQA1 * 01:02-DQB1 * 06:02（OR=0.8, p=2.15×10^-8），该单倍型与自身免疫和代谢特征相关。

基因-环境交互作用

研究首次系统评估了遗传变异与吸烟、饮酒的交互效应：

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  BRCA2 rs11571833：风险效应在吸烟或饮酒人群中显著，但在既不吸烟也不饮酒人群中无效应，提示该变异通过破坏环境致癌物引起的DNA修复机制发挥作用。
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  ADH1B rs1229984：保护效应仅在吸烟者中显著，且与饮酒量遗传评分共定位，提示其机制可能同时涉及酒精代谢和吸烟相关通路。
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  CHRNA5 rs58365910：与吸烟强度显著相关，仅在吸烟者中增加喉癌风险，证实其通过尼古丁依赖性途径发挥作用。

讨论与意义

该研究通过跨祖先设计大幅拓展了对HNSCC遗传架构的理解，不仅鉴定出多个新型风险位点，还揭示了HLA区域在不同肿瘤亚部位和HPV状态下的异质性效应。TP53 3'UTR变异的发现为p53通路在HNSCC中的调控机制提供了新视角，而BRCA2与环境因素的交互作用提示DNA修复缺陷可能是HNSCC发生的关键环节。

从临床转化角度，这些发现为风险分层提供了遗传标记物：例如，携带TP53保护性变异的个体可能具有内在的抗癌机制，而BRCA2风险变异携带者则需严格避免烟草和酒精暴露。此外，HLA氨基酸水平的精细定位为开发针对HPV相关肿瘤的免疫干预策略提供了分子基础。

研究的局限性包括非欧洲人群样本量相对不足，以及部分罕见亚部位（如下咽癌）的统计效能有限。未来需在更多样化人群中验证这些发现，并利用功能实验阐明关键变异的生物学机制。综上所述，这项研究为HNSCC的精准预防和个体化治疗奠定了重要的遗传学基础。