综述：解码肝细胞癌的分子和基因组景观：生物标志物发现、分类框架和治疗靶点

《npj Gut and Liver》：Decoding the molecular and genomic landscape of hepatocellular carcinoma: biomarker discovery, classification frameworks, and therapeutic targeting

本综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）的分子分型、新型生物标志物（如DCLK1、GPC3、CD276等）及前沿技术（单细胞测序、液体活检）的研究进展，强调其通过整合遗传与免疫特征优化HCC亚型分类，推动个体化治疗策略的潜力。文章深入剖析了当前诊断局限性与未来转化方向，为HCC精准医疗提供重要参考。

　　

HCC的流行病学与诊断现状

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见肿瘤，占原发性肝癌的75-85%，通常继发于慢性肝病或肝硬化背景。其发病率存在地域差异，主要风险因素包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。目前临床筛查依赖腹部超声和甲胎蛋白（AFP）检测，但二者敏感性有限，尤其对早期HCC识别能力不足。影像学技术如磁共振成像（MRI）和增强超声（CEUS）用于确诊和分期，但成本较高且适用人群受限。新型复合模型如GALAD评分（整合性别、年龄、AFP、AFP-L3和DCP）虽提升早期诊断效能（灵敏度73%），仍需大规模验证。

HCC的组织学亚型与分子关联

HCC具有高度组织学异质性，常见生长模式包括小梁状、实体型、假腺状和巨梁状。世界卫生组织（WHO）2019分类定义了多种亚型，其组织学特征与特定基因突变密切相关：

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  富脂性HCC：与CTNNB1（β-连环蛋白）、TP53（肿瘤蛋白p53）和TERT（端粒酶逆转录酶）启动子突变相关；
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  透明细胞HCC：特征为胞质内糖原积聚，常伴IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）突变，预后相对较好；
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  巨梁状HCC：与TP53突变和FGF19（成纤维细胞生长因子19）扩增相关，侵袭性强；
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  硬化性HCC：显示TSC1/TSC2基因突变及上皮-间质转化（EMT）通路激活；
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  纤维板层癌：多见于无肝病背景的年轻患者，具DNAJB1::PRKACA融合基因。
  

新型生物标志物的临床潜力

DCLK1：通过调控微管聚合和癌症干细胞（CSCs）自我更新，促进肿瘤生长和转移。其高表达与免疫抑制微环境（如Treg细胞浸润）相关，血清DCLK1与miR-1246上调可能作为炎症驱动癌变的指标。

GPC3：在HCC中特异性高表达，可用于免疫PET成像或CAR-NK细胞疗法（如GC33-G2D-NK联合微波消融）。

CD276：通过PI3K/AKT/MMPs通路诱导血管生成拟态，增强肿瘤侵袭性，但检测依赖mRNA分析限制其血清应用。

FGF19：与FGFR4结合激活致癌信号，联合AFP和DCP可提升小肿瘤诊断灵敏度。

INMT：酶活性下调与HCC进展和预后不良相关，机制涉及硒代谢紊乱。

MMP10：通过CXCR4/SDF1轴促进血管生成和转移，其mRNA水平可预测生存期。

DKK1：抑制Wnt/β-catenin通路但促进MMP7介导的侵袭，血清水平有助于AFP阴性患者的早期诊断。

OPN：高表达与血管侵犯、晚期肿瘤分期及预后差相关，通过CSF1-CSF1R通路调控巨噬细胞PD-L1表达。

技术革新：单细胞测序与液体活检

单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示HCC肿瘤微环境（TME）内细胞亚群的异质性，如癌症干细胞（CSCs）亚群与VEGF驱动进展的关联。空间转录组学（如MERFISH）整合分子谱与空间位置，解析细胞互作网络。液体活检通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测TERT启动子、TP53突变或RASSF1A超甲基化，循环肿瘤细胞（CTCs）的EMT表型及外泌体miRNA（如miR-93）为无创监测提供可能。

分子分型框架指导精准治疗

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  增殖与炎症亚型：增殖型富集Wnt/β-catenin和MYC信号，预后差；炎症型免疫基因高表达，适于PD-1/CTLA-4抑制剂。
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  TCGA分型（S1-S4）：S1（Wnt/β-catenin激活）、S2（TP53突变）、S3（Ras/MAPK激活）、S4（免疫富集），S4亚型对免疫治疗响应最佳。
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  iCluster分型：iCluster 1（染色质重塑）、iCluster 2（免疫活化）、iCluster 3（多通路激活），指导表观遗传药物或TGF-β抑制剂应用。
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  免疫代谢亚型：基于代谢基因表达分为C1（代谢活跃）、C2（免疫浸润）、C3（糖酵解增强），C3亚型提示免疫治疗潜力。

结论与展望

HCC的分子异质性要求生物标志物与分型系统整合应用。尽管DCLK1、GPC3等标志物及单细胞技术展现潜力，其临床转化仍需解决标准化、可及性及跨亚型适用性问题。未来方向在于通过多组学数据融合（如蛋白组学标志物IM3亚型），构建个体化诊疗路径，最终实现HCC的精准医疗突破。