日本非肌层浸润性膀胱癌患者中卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）维持治疗的实际应用：ASUKA研究

《BJUI Compass》：Real-world use of maintenance bacillus Calmette-Guérin therapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer in Japan: ASUKA study

日本非肌层浸润性膀胱癌维持卡介苗治疗真实世界研究显示，886例患者中位治疗11个月，43.8%完成计划疗程，49.1%因不良反应终止治疗，早期阶段不良反应更显著。探索性分析表明3个月治疗者复发、进展生存期较短。结论指出需优化不良反应管理以延长治疗周期，为临床实践提供参考数据。

　　这项研究聚焦于日本高风险非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）患者在临床实践中使用维持性卡介苗（mBCG）治疗的实际情况。通过分析日本泌尿肿瘤学会（JUOG）注册数据库中的患者数据，研究揭示了当前mBCG治疗模式与指南推荐存在显著差异，同时也强调了治疗过程中不良事件（AEs）对患者依从性的影响，以及这些发现对未来临床实践和新疗法引入的重要性。

### 研究背景与意义

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中约75%属于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），而其中约50%被归类为高风险NMIBC（HR-NMIBC）。这类患者面临较高的复发和进展风险，大约60%至80%会在五年内出现膀胱内复发，部分病例可能进一步发展为肌层浸润性膀胱癌，甚至需要进行根治性膀胱切除术。根据日本泌尿学会（JUA）等权威指南，HR-NMIBC的标准治疗方案包括经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后进行的mBCG治疗。尽管指南推荐了1至3年的治疗周期，但实际临床中mBCG的使用时间往往较短。此外，指南并未明确给出mBCG治疗的具体时长，这导致了在实际应用中存在较大的个体差异和治疗模式的不统一。

近年来，随着免疫检查点抑制剂等新疗法在临床试验中的探索，mBCG的治疗模式也受到了更多关注。然而，这些新疗法在实际应用中的效果和适应性仍需进一步验证，尤其是在指南推荐之外的治疗方案中。因此，了解mBCG的实际使用情况，有助于为这些新疗法的引入提供参考，并为改善现有治疗策略提供依据。特别是在日本，由于BCG供应短缺问题的存在，相关研究数据相对有限，因此开展这一研究具有重要意义。

### 研究方法与数据来源

本研究是一项多中心、回顾性、观察性的临床研究，收集了2000年至2023年间接受TURBT后进行mBCG治疗的患者数据，所有数据均来源于JUOG注册数据库。该数据库包含了日本主要泌尿肿瘤治疗中心的电子病历数据，涵盖了约3200名接受过膀胱内BCG治疗的患者。研究纳入了满足特定条件的患者，包括在TURBT时被诊断为HR-NMIBC、治疗前未接受过BCG治疗、接受了诱导性BCG（iBCG）治疗并至少完成了一次mBCG治疗的患者。同时，排除了在TURBT前已存在肌层浸润性、局部晚期、转移性或外泌性膀胱癌的患者。

研究采用回顾性分析方法，收集了患者的背景信息、治疗过程、预后数据以及治疗失败后的后续处理情况。治疗的起始时间定义为首次iBCG治疗的日期，而随访的结束时间则定义为最后一次确认数据或研究结束日期，以先到者为准。由于本研究为回顾性设计，因此未获得患者的知情同意，但通过海报和网站向患者提供了退出数据库的选项。

### 研究结果与分析

研究共纳入886名患者，其中83.5%为男性，中位年龄为71岁（65至77岁之间），16.7%的患者年龄超过80岁。在接受治疗的患者中，大多数（83.0%）使用的是东京株式会社（Tokyo）生产的BCG菌株，而87.1%的患者接受了六次iBCG治疗。在mBCG治疗中，约31.0%的患者经历了剂量减少，这可能与治疗期间出现的不良反应有关。最终，仅有290名患者（33.6%）完成了医生计划的治疗周期，而43.8%的患者完成了mBCG治疗的全程，这表明实际治疗时间普遍短于指南推荐的时长。

在不良反应方面，研究发现，大约49.1%的患者因不良事件而停止治疗，且这种现象在治疗的早期阶段尤为明显。例如，在治疗3个月的患者中，因不良事件停药的比例高达70.1%，而在治疗6个月的患者中，这一比例为74.6%。此外，还有部分患者因治疗无效（5.5%）或患者拒绝治疗（7.6%）而中断治疗。值得注意的是，尽管指南推荐的治疗周期为1至3年，但在实际中，患者接受mBCG治疗的时间通常较短，其中最常见的是3个月（21.6%）和6个月（21.8%），而12个月（31.3%）的治疗周期也较为普遍。

进一步的分析显示，治疗时长在不同时间段有所变化。例如，在2000年至2005年间，36个月的治疗周期最为常见（46.7%），而在2011年至2015年以及2016年至2020年间，12个月的治疗周期成为主流（35.4%和31.4%）。这一趋势可能与2009年JUA指南的更新有关，该指南推荐了一年期的mBCG治疗方案，这可能促使更多医生采用较短的治疗周期。

在治疗效果方面，研究发现，治疗时长较短的患者（如仅接受3个月的mBCG治疗）在复发无病生存期（RFS）、进展无病生存期（PFS）、总生存期（OS）和膀胱保留时间（BP duration）方面均表现出较低的数值。相比之下，接受更长时间治疗的患者在这些指标上表现更好，尤其是在24个月和60个月时。然而，CSS（癌症特异性生存期）并未显示出与治疗时长的明显关联，这可能与该指标的定义和评估方式有关。

### 讨论与临床意义

研究结果显示，尽管指南推荐了1至3年的治疗周期，但在实际临床中，mBCG的使用时间普遍较短，其中约40%的患者在一年内停止治疗。这种现象可能与不良事件的管理密切相关。研究发现，不良事件是导致mBCG治疗中断的主要原因，特别是在治疗的早期阶段，这一问题尤为突出。例如，在治疗的前三个月，不良事件导致治疗中断的比例高达70.1%。这表明，在实际治疗过程中，患者对不良反应的耐受性可能较低，从而影响了治疗的持续时间。

相比之下，在临床试验中，mBCG治疗的不良事件导致中断的比例较低（如CREST试验中为9.7%）。这可能是因为临床试验中患者接受更为严格的监测和管理，能够及时处理不良反应，从而提高治疗的依从性。然而，在实际临床中，医生通常会根据患者的个体情况和治疗反应采取更为灵活的治疗策略，这可能导致治疗周期的缩短。因此，针对不良事件的管理策略需要进一步优化，以提高患者对mBCG治疗的耐受性，并延长治疗时间。

此外，研究还发现，mBCG治疗的完成率在不同治疗周期中存在差异。接受一年期治疗的患者中，有57.0%完成了全部疗程，而接受三年期治疗的患者中，完成率仅为37.7%。尽管这一比例在不同研究中存在差异，但总体来看，完成率较低仍然是一个值得关注的问题。因此，未来的研究应更加关注如何提高患者的治疗依从性，尤其是在高风险患者中，如何在保证疗效的同时减少不良反应的发生。

### 研究局限性与未来展望

尽管本研究提供了关于mBCG治疗模式的重要信息，但仍存在一些局限性。首先，由于研究为回顾性设计，可能存在选择偏倚，因为治疗方案的选择、剂量和时间安排主要依赖于各个医疗机构的内部指南和医生的个人判断。其次，研究期间的治疗策略可能发生了变化，这也可能影响研究结果。此外，JUOG数据库中缺乏关于患者病史和合并用药的详细信息，这限制了对治疗效果的进一步分析。

尽管如此，本研究仍然为未来临床试验中mBCG治疗的对照组设计提供了重要的参考数据。研究结果表明，mBCG在实际应用中的效果与指南推荐存在一定差距，因此，未来的研究需要进一步探索如何优化治疗方案，以提高疗效并减少不良反应的发生。此外，对于不同患者群体，尤其是老年患者和有合并症的患者，需要制定更加个体化的治疗计划，以提高治疗的可接受性和有效性。

### 结论

本研究首次全面报告了日本HR-NMIBC患者在实际临床中使用mBCG治疗的情况。研究发现，大约40%的患者在一年内停止治疗，这表明实际治疗周期普遍短于指南推荐。此外，不良事件是导致治疗中断的主要原因，且在治疗的早期阶段尤为常见。这些发现强调了在mBCG治疗过程中，不良事件的管理至关重要，以确保患者能够完成完整的治疗周期。同时，研究还提供了关于治疗效果的参考数据，有助于优化未来的治疗策略，提高患者的生活质量和治疗效果。

总体而言，本研究为理解mBCG在实际临床中的应用提供了重要依据，也为未来的临床试验和治疗方案优化提供了参考。未来的研究应进一步探索如何改善mBCG的不良反应管理，以及如何根据患者的个体情况制定更合理的治疗方案，以提高治疗的依从性和效果。此外，对于BCG供应短缺的问题，也需要更多的关注，以确保所有患者能够获得必要的治疗。